王若光教授专题之［出生缺陷］（53）Ⅲ型骨发育不全症（Atelosteogenesis, type III）
病例来源
2018-6-4，
湖南生殖内分泌与产前诊断（一）群
任志松 任丘妇幼：
这在其他群里转发的一例胎儿异常，如下图：
解
王若光教授-若光医学研究中心
这个病例很典型，支持Ⅲ型骨发育不全症。其他相关文章可参阅本公众号文：［出生缺陷］（30）骨发育不全症、［出生缺陷］（45）软骨成长不全。
遗传机制
常染色体显性遗传。绝大多数病例为新生突变，致病基因位于3p14，编码丝蛋白B（FLNB）[1]。FLNB是肌动蛋白结合蛋白，也与多种受体和细胞内的蛋白质相互作用，调节细胞骨架相关的细胞增殖、分化和迁移[2]。该基因突变导致多种疾病发生，FLNB基因在软骨内骨化、脊椎节段化、关节形成等方面发挥重要作用。FLNB基因也是I型骨发育不全症的致病基因[1]。
表型特征
面部扁平，眼距过宽，鼻梁塌陷，鼻孔前倾，小颌伴小口、腭裂；胸腔小；
上、下肢很短小，大关节脱位，并指、屈曲指、多指、指侧弯、指甲宽，足畸形，脊柱侧凸；
耳低位、耳轮发育不全、耳道狭窄；
肌张力减低；脑积水、偶发癫痫；
与I型骨发育不全症相比，其X线特征为脊椎骨化较好，腓骨骨化正常，掌骨、指（趾）骨骨化均匀。
自然病史
婴儿期常见呼吸和喂养困难，呼吸系统并发症和颈椎不稳定是新生儿期死亡的常见原因。有报道女性患者活到成年并产子的病例。
FLNB基因导致如下疾病[3]：
（点击上图可以放大查看）
FLNB基因的杂合突变和错义突变均可致病[4,5]。Bicknell等人（2007年）报告了20例Larsen综合征，该基因突变的分布是随机的。
Ⅲ型骨发育不全症（Atelosteogenesis, type III）的致病基因如下：
（点击上图可以放大查看）
Jeon等（2014年）研究指出，临床最多见的FLNB基因相关疾病是由denovo突变引起的，因此再次妊娠期发生的机率极低[7]。
参考文献：
[1] Krakow, D., Robertson, S. P., King, L. M., Morgan, T., Sebald, E. T., Bertolotto, C., Wachsmann-Hogiu, S., Acuna, D., Shapiro, S. S., Takafuta, T., Aftimos, S., Kim, C. A., and 13 others. Mutations in the gene encoding filamin B disrupt vertebral segmentation, joint formation and skeletogenesis. Nature Genet. 36: 405-410, 2004.
[2]Hu, J., Lu, J., Lian, G., Ferland, R. J., Dettenhofer, M., Sheen, V. L. Formin 1 and filamin B physically interact to coordinate chondrocyte proliferation and differentiation in the growth plate. Hum. Molec. Genet. 23: 4663-4673, 2014
[3] Biesecker, L. G. Phenotype matters. Nature Genet. 36: 323-324, 2004.
[4] Bicknell, L. S., Morgan, T., Bonafe, L., Wessels, M. W., Bialer, M. G., Willems, P. J., Cohn, D. H., Krakow, D., Robertson, S. P. Mutations in FLNB cause boomerang dysplasia. J. Med. Genet. 42: e43, 2005.
[5]Farrington-Rock, C., Firestein, M. H., Bicknell, L. S., Superti-Furga, A., Bacino, C. A., Cormier-Daire, V., Le Merrer, M., Baumann, C., Roume, J., Rump, P., Verheij, J. B. G. M., Sweeney, E., Rimoin, D. L., Lachman, R. S., Robertson, S. P., Cohn, D. H., Krakow, D. Mutations in two regions of FLNB result in atelosteogenesis I and III. Hum. Mutat. 27: 705-710, 2006.
[6] Bicknell, L. S., Farrington-Rock, C., Shafeghati, Y., Rump, P., Alanay, Y., Alembik, Y., Al-Madani, N., Firth, H., Karimi-Nejad, M. H., Kim, C. A., Leask, K., Maisenbacher, M., and 14 others. A molecular and clinical study of Larsen syndrome caused by mutations in FLNB. J. Med. Genet. 44: 89-98, 2007.
[7] Jeon, G. W., Lee, M.-N., Jung, J. M., Hong, S. Y., Kim, Y. N., Sin, J. B., Ki, C.-S. Identification of a de novo heterozygous missense FLNB mutation in lethal atelosteogenesis type I by exome sequencing. Ann. Lab. Med. 34: 134-138, 2014.