2021肺癌NCCN指南发布，治疗理念多处更新，不看你就out了！
2020年末，作为权威指南，指导全球肿瘤医生临床治疗——NCCN指南又更新了肺癌治疗理念，这一次更新涉及一些最新的治疗理念，科普君将从肺癌患者关心的12个常见问题中为你解读。
关于术后患者检测出EGFR阳性，是否需要进行辅助靶向治疗的问题，我们已经讨论过许多了。然而，辅助化疗和辅助靶向并不是简单二选一的问题，还可以“全都要”。
2021版NCCN指南首次将第三代EGFR-TKI奥希替尼作为IB-IIIA期EGFR突变术后患者辅助治疗推荐，并且，接受过辅助化疗或不耐受化疗的患者，都可以使用奥希替尼。
这是因为奥希替尼的ADAURA研究设计比较特别，其纳入接受或不接受辅助化疗的患者，再随机分成两组，一组接受奥希替尼，另一组接受安慰剂治疗。这样就可以探究辅助化疗+辅助靶向是否比单纯的辅助化疗或者辅助靶向获益更多。
结果显示，在总体人群（IB~IIIA期）中，奥希替尼组的中位无病生存期同样显著优于安慰剂组。更为关键的是，在亚组人群中，无论既往是否进行辅助化疗，奥希替尼均可带来无病生存期的显著获益。
目前，奥希替尼用于术后辅助靶向治疗的适应症已经获得NMPA和FDA的双优先审评，有望很快获批。
由于推荐对IB~IIIA期患者进行辅助靶向治疗，自然而然的，新版指南也推荐对IB~IIIA期患者的手术组织或活检组织进行EGFR突变检测。
此外，以往对于肺鳞癌患者，除了一些特殊情况外是不推荐进行基因检测的，而新版指南则删除了这些限制，包括：从不吸烟者、小样本活检和混合组织学类型等。肺鳞癌患者的基因检测或许也将和肺腺癌一视同仁。
肺癌发生了转移，就一定不能手术吗？未必，不久前我们就报道相关的案例。
在临床表现方面，新版指南指出，即使是同一细胞类型病灶（例如鳞状细胞癌、腺癌等）也不一定是转移，还可能是独立原发性肿瘤，这种情况下是适合局部治疗的。
并且，对于EGFR敏感突变阳性的经治患者，此前的指南指出，表现为“孤立病灶”的患者可以考虑局部治疗（立体定向放疗和手术）。2021版指南则将“孤立病灶”改为了“有限转移”也就是寡转移。在临床试验中，寡转移一般指3~5个转移灶。
新版指南修改了标注，对于中枢神经系统进展或脑膜转移的患者，无论T790m是否为阳性，都可以考虑使用奥希替尼治疗。并且Bloom研究中，脑膜转移患者的奥希替尼使用剂量为160mg的大剂量。
2020版NCCN指南新增了厄洛替尼+雷莫芦单抗，厄洛替尼+贝伐珠单抗的联合方案，其中厄洛替尼+贝伐珠单抗联合方案的推荐级别为2B，仅“在特定情况下使用”。
时隔一年，2021版指南将厄洛替尼+贝伐珠单抗联合方案的推荐级别提升到2A，并且去掉了“在特定情况下使用”的限制，靶向联合抗血管在EGFR突变治疗中的地位再次提升。
近年来研究发现，虽然都是EGFR敏感突变，19del和L858R突变却有很大不同，L858R突变进行EGFR-TKI单药治疗的疗效是不及19del突变的。然而，靶向联合抗血管生成治疗（A+T）的方案就能很好的解决这样的问题。
今年的ASCO大会上，厄洛替尼+贝伐珠单抗的NEJ026研究公布了总生存期数据，结果显示，联合方案未能带来显著的生存获益。这成为其饱受质疑的一点。
然而，分开来看，NEJ026研究中，A+T方案治疗L858R突变亚组降低疾病进展风险比19del突变还要更好，并且，在总生存获益方面，L858R突变亚组表现出显著的生存获益。
对于不可手术切除的III期患者，放化疗（包括同步及序贯）4~8周无进展，使用度伐利尤单抗进行巩固治疗已经被证明可以延长患者的生存期。
本次指南更新中，除了III期患者，度伐利尤单抗也可用于经放化疗后不可手术切除的II期非小细胞肺癌患者（III期患者为1类推荐，II期患者为2A类推荐）。
指南对药物的推荐都是基于临床研究的结果，在癌症领域，一个新药诞生，常常从二线、三线的适应症开始，逐步向一线迈进，再然后是辅助和新辅助治疗。随着时间的推移，不少肺癌药物因为临床研究数据的逐渐成熟，其在指南上的推荐也随之改变。
对于ALK阳性患者，2020版NCCN指南推荐阿来替尼为一线治疗优先选择，新版指南将布加替尼从“其他推荐”提升到“优先推荐”，和阿来替尼并列。
不久前，我们刚刚报道了阿替利珠单抗的IMpower110研究结果，与化疗相比，阿替利珠单抗单药一线方案显著延长PD-L1表达晚期非小细胞肺癌患者的总生存期，且安全性良好。
此前，对于PD-L1高表达且不耐受化疗的患者，若想选择免疫治疗，帕博利珠单抗几乎是唯一的优先推荐。本次指南则将新增了阿替利珠单抗的优先推荐方案，和帕博利珠单抗并列。
据悉，阿替利珠单抗单药用于PD-L1阳性、EGFR/ALK阴性的转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗新适应症上市申请已经纳入了优先审评审评。
此外，纳武利尤单抗+伊匹单抗的双免疫方案作为一线治疗尽管不是“优先推荐”，也由2A类推荐升级为1类推荐。
靶向治疗逐渐精细化是大势所趋，以往，我们只知道EGFR、ALK和ROS1，近1~2年，BRAF/NTRK/MET/RET等等突变也开始逐渐为人所知。新版NCCN指南推荐检测的基因突变，MET高水平扩增也被列为新兴靶点，推荐药物为克唑替尼和卡马替尼。
MET-14外显子跳跃突变我们已经说了很多了，就在今年，从无药可用到连续三个靶向药获批上市，MET-14外显子跳跃突变的治疗格局已经发生了巨大改变。
但MET扩增和MET-14外显子跳跃突变虽然都属于MET异常，却并不相同。MET扩增常出现于EGFR/ALK靶向治疗耐药后，可能是重要的耐药机制，因此，靶向MET扩增有望改善靶向治疗的耐药难题。
2020版指南中，ROS1阳性患者一线治疗优先选择恩曲替尼和克唑替尼，两者并列。
新指南则特地强调，恩曲替尼对脑转移患者更为合适，并且，对于克唑替尼耐药导致的脑转移，同样优先推荐恩曲替尼。
既往指南中，BRAF V600E阳性可选择BRAF抑制剂单药或BRAF抑制剂联合MEK抑制剂方案。
之前的文章中我们提到，BRAF抑制剂和MEK抑制剂虽然都针对同一条信号通路，但联合使用却起到了意想不到的疗效。单独使用达拉非尼治疗总缓解率仅为33%，而达拉非尼和曲美替尼联用，总缓解率则翻了一番，达到63.2%。
这也启示我们，肺癌各个通路并不是真的是“路”，不是堵住某个关键靶点就能堵死这条“路”。信号通路更像是泄洪的大坝，通路上靶点就像是“水闸”,多个水闸的共同协作才能控制住“洪水”。
本次指南更新肯定了双靶方案相比单药方案的优势，移除了达拉非尼单药的推荐，一线优先推荐达拉非尼+曲美替尼。并且，对于达拉非尼+曲美替尼不耐受的患者，可选择维莫非尼单药治疗。
新版指南除了T-DM1，新增了ADC药物DS-8201的推荐。