寻觅抗“羊癫疯”药物的百年历史

癫痫症俗称“羊癫疯”，是由人体脑部神经元反复过度同步放电，导致出现反复、短暂、刻板的神经系统功能失常为特征的脑部的慢性疾病，各种年龄组均可发病。其中，以65岁以上的老人及10岁以下儿童较为常见。该病反复发作、病程迁延、致残率高，严重威胁着患者的身心健康和生活质量，其分为原发、继发两种类型（依据发病机制，细分为全面性、局灶性、全面性 局灶性、不确定性）。

癫痫症与人类历史同步

回顾癫痫症，没有任何一种病比它更为古老，其最早记载可追溯到公元前3000年的古巴比伦、古埃及以及古印度。关于癫痫的第一个描述是在公元前2000年左右用阿卡德语写的，作者描述了一个癫痫发作者，脖子扭向左边，手脚紧张，眼睛睁得大大的，嘴里流着口水或白沫，他不知道自己被诊断的症状被翻译成月亮神带来的罪恶之手。

古代的人们，普遍认为癫痫症是一种恶性传染病或“神的诅咒”，非常歧视，常常向癫痫患者吐口水，并拒绝使用同一个盘子或器皿。这些习俗延续到中世纪，早期基督教的神职人员和宗教会议将被附身者与信徒分开，认为被附身者会亵渎神圣的物品。13世纪的传教士警告人们不要和癫痫患者交谈或一同洗澡。癫痫是一种传染病的概念一直持续到18世纪。

癫痫常常突然发作，短暂持续后迅速恢复，在两次发作的间歇期表现正常，大多数具有短时、刻板和反复发作的特点，依据大脑双侧、单侧受累分为全面、部分发作。

全面性发作：表现以意识丧失、全身抽搐、强直、阵痉、昏睡的过程，口吐白沫、大小便失禁，可能出现继发性伤害。

部分性发作：失神发作（短暂意识丧失、停止活动、颤动、手持物品跌落），肌肉失去张力或痉挛、体感异常或痉挛、体感异常等。

癫痫持续状态：局部症状为特征，连续发作超过5分钟，约有15%的癫痫患者曾有持续状态。

寻觅抗癫痫药是一部百年历史

19世纪前，草药和化学物是治疗癫痫的主要疗法。1857年，洛克爵士发现了溴化钾的抗惊厥和镇静作用，成为治疗癫痫的首选药。1912年德国医学家豪普特曼合成了苯巴比妥，对控制癫痫发作十分敏感。与苯巴比妥同期发现的苯妥英钠由于缺乏镇静作用，以至于其作为抗惊厥药的应用时间延迟到1938年，才用于预防部分和强直性癫痫发作和治疗急性癫痫和癫痫持续状态。1951-1974年，传统的抗癫痫药陆续上市，包括苯乙酰脲(1951年)、甲巴比妥(1952年)、苯琥胺(1953年)、扑米酮(1954年)、甲琥胺(1957年)、乙琥胺(1960年)、卡马西平(1963年)，标志着一个顶峰。其中，说起丙戊酸钠的发现还挺有趣味，作为一种试剂（有机溶剂）被癫痫者误服，非但没有伤胃，却控制住抗癫痫且作用十分全面，后作为抗癫痫药的研发，无意中发现它具有广谱抗癫痫作用，真是'无心插柳柳成荫'。1964年首次报告于临床应用，70年代起广泛用它来治疗癫痫小发作、大发作阵挛发作以及难治性癫痫，取得了令人鼓舞的结果。丙戊酸钠也是一个具有里程碑式意义的广谱抗癫痫药，几乎适用于所有类型的癫痫和发作,尤其是对全面性发作有出众的疗效，仅对局灶性发作的疗效稍弱于卡马西平和其他新型的抗癫痫药。长期临床实践使得丙戊酸钠的疗效得到全球的认可。

丙戊酸钠可抑制体内氨基丁酸的降解或促进其合成，从而增加脑内氨基丁酸的浓度，促使氯离子内流，使细胞膜稳定，发挥抗癫痫作用。可用于各种类型的癫痫包括失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作及混合型发作、特殊类型癫痫，也用于局部癫痫发作。

女性和儿童应慎用丙戊酸钠

服用丙戊酸钠后少见过敏性皮疹、血小板减少症或血小板被抑制以致异常出血或瘀斑、肝脏中毒出现球结膜和皮肤黄染、胰腺炎、月经不规律及多囊卵巢、体重增加；致死性肝功能障碍在2岁以下儿童多药治疗时发生率为1/500，成人单药治疗为1/45000。需注意的是，有非常罕见严重肝功能损伤包括致死性的病例报道。极少数病人出现胰腺炎。怀孕妇女后代有潜在的致畸风险等。

丙戊酸钠的不良反应

不良反应主要体现在女性和儿童身上。丙戊酸钠所致的激素变化、体重增加和致畸作用，使得大部分医生不愿意为年轻女性开具丙戊酸钠。多药联合治疗或存在大脑器质性疾病的儿童，更易发生致死性肝衰竭。

（1）妊娠和哺乳期妇女应用抗癫痫药可致畸胎，尤其神经管和其他相关缺陷的风险增加，特别是当与卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠联合应用时。应告知育龄妇女服用抗癫痫药可能产生的后果，并提供产前筛查（甲胎蛋白检测和孕中期超声波检查）。

（2）对接受抗癫痫药治疗的妇女，为降低神经管缺陷的风险，建议在妊娠前和孕期应补充叶酸，每日5毫克。

（3）抗癫痫药的剂量在妊娠期和分娩后应监测，并据临床情况调整。在妊娠后期3个月应每日给予维生素K10毫克，可有效地预防抗癫痫药相关的新生儿出血。

（4）丙戊酸钠可由乳汁分泌，哺乳期妇女慎用。

（5）3岁以下婴幼儿使用丙戊酸钠发生肝功能损害的危险较大，可蓄积在发育的骨骼内，需引起注意。用药期间应监测全血细胞计数、出凝血时间、肝肾功能，肝功能在最初半年内宜每1-2月复查1次，半年后复查间隔酌情延长。

（6）服用后患者出现上腹痛、发热、恶心、呕吐时应及时检查血清淀粉酶，以警惕发生急性胰腺炎的风险。

作者：

北京大学第四临床医学院 北京积水潭医院 张石革