「伤肾」的罪魁祸首：盘点抗微生物药的肾毒性
大部分药物及其代谢产物经尿液排泄。考虑到在肾脏中达到的高浓度，药物引起的肾损害相当常见。
约 20%～40% 的急性肾损伤 (AKI) 是由药物引起的，在老年人群中这一比例可高达 60%。氨基糖苷类和 β-内酰胺类是引起 AKI 最常见的抗菌药物，以急性肾小管坏死 (ATN) 和急性间质性肾炎 (AIN) 最常见。此外，包括抗病毒药、抗真菌药和抗生素在内的抗微生物药（antimicrobials）还通过多种机制发挥肾脏毒性作用。
抗微生物药引起肾毒性的可能机制
抗菌药物诱导的肾毒性表现各异，轻者引发轻度肾小管损伤（范可尼综合征、远端肾小管酸中毒或肾性尿崩症），重者导致肾小管坏死和细胞死亡。
其他机制包括肾小管内阻塞伴晶体形成，膜内沉积物介导的肾小球和足细胞损伤。重度肾血管收缩和血栓性微血管病 (TMA) 还可引起肾血管损伤（图 1）。
图 1：抗微生物药引起肾毒性的病理机制/临床表现，来源参考文献[1]。
肾小管毒性与有机阴离子转运蛋白家族内流后细胞内药物浓度升高，或近曲小管中多药耐药相关蛋白转运蛋白排泄减少有关。这些转运蛋白的基因多态性在暴露于某些抗菌药物后易导致肾损伤。如果暴露持续存在，程序性细胞死亡或凋亡与免疫介导的损伤一起通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径破坏细胞，促发 ATN。
此外，几种抗菌药通过磷酸化导致线粒体损伤导致氧化应激，随之引起无氧代谢增加、乳酸酸中毒和甘油三酯蓄积。活性氧的存在进一步破坏了线粒体 DNA。
由于部分抗微生物药在尿液中相对不溶性，特别是抗病毒药，在远端小管腔中形成晶体沉积，管腔内沉淀导致中毒性肾小管损伤。肾功能不全、酸碱平衡紊乱和血容量不足等因素会增加晶体沉积的风险。
表 1：抗微生物药诱导的肾毒性：机制和临床表现总结。AIN，急性间质性肾炎；ATN，急性肾小管坏死；ENaC，上皮钠通道；FSGS，局灶性和节段性肾小球硬化；TMA，血栓性微血管病
预防
临床上，抗感染药物的使用对象常存在多种合并症，高龄和慢性肾功能不全是药源性肾损伤的危险因素。为预防 AKI，减轻抗菌药引起肾毒性的策略包括：
基于肌酐清除率或 GFR 估计值调整剂量
有条件时测定血药浓度，根据谷浓度或随机水平进行调整剂量
在抗生素给药期间充分水化
避免合并使用其他肾毒性药物（非甾体抗炎药、造影剂、部分化疗药物等）每日评估抗生素适应证，并尽可能短期使用
如果需要长期使用抗生素，需定期评估肾功能
一些研究报道了维生素 E、维生素 C、N-乙酰半胱氨酸、促红细胞生成素、α-硫辛酸、姜黄素或他汀类药物在预防抗微生物药诱导的 AKI 中的作用。然而，由于证据尚不充分，这些药物未在临床实践中的常规使用。
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