进展｜终生低Lp(a)水平：基因开的绿灯？
众所周知，脂蛋白a[Lp(a)]升高是动脉粥样硬化性心血管疾病(CVD)和主动脉瓣钙化狭窄的独立致病危险因素，Lp(a)持续升高的患者具有较高的CVD风险，而反义寡核苷酸（ASOs）已在早期的临床试验中被证实可降低Lp(a)水平达80％-90％。
那么，Lp(a)是不是越低越好呢？近日，欧洲心脏病学杂志（EHJ）发表的一篇述评结合EHJ同期最新研究结果，针对性的阐述了观点。
研究背景
Lp(a)是一种高分子复合物，由其内载的脂蛋白a[apo(a)]部分与载脂蛋白B100[apo B100]通过二硫键共价结合形成。
研究内容与结果
结果显示，低Lp(a)水平及其LPA基因型仅与心血管疾病风险较低显著相关：
（1）相比血浆Lp(a)水平最高患者，血浆Lp(a)水平最低患者的心梗风险比为0.65 [95％CI 0.55–0.78]；
（2）相比KIV2R数最低的患者，KIV2R数最高的患者的心梗相对风险比为0.79 [95％CI 0.71–0.88]；
（3）相比携带特定SNP者（rs10455872和rs3798220），非SNP携带者心梗风险比为0.77 [95％CI 0.70 - 0.86]。
（1）Lp(a)水平的最低和最高者的癌症风险比为1.06[95%CI：0.97-1.15]；
（2）KIV2R重复数最高和最低者的风险比为1.02（95%CI：0.97-1.07）；
（3）rs10455872非携带者与携带者的风险比为1.01（0.96-1.07）；
（4）感染住院风险的相应风险比分别为1.05（95%CI:0.99-1.10），1.02（0.98-1.07）和0.97（0.93-1.03）。
结论
讨论
研究创新之处主要在于获取了与Lp(a)有关的三项关键数据：
（1）基于免疫比浊法测定了总Lp(a)质量，进而明确了不同患者血浆Lp(a)水平（即浓度）；
（2）获取了两个单核苷酸多态性（SNPs）的基因型（rs10455872和rs3798220）数据[已知这两个基因型与Lp(a)水平和CVD风险相关]；
（3）实时PCR分析评估了KIV2R总数。
通过分析这三项指标与临床结局之间的一致性，从而进一步验证了Lp(a)与临床结局之间的关联。
另一个值得关注的问题是，该研究发现极低的Lp(a)水平可能会与2型糖尿病的风险增加相关（HR：1.39,95%CI：1.26-1.54），这与先前女性健康研究中的调查结果相似。而来自哥本哈根人群研究中的既往研究（包括男性和女性受试者）结果发现基因差异会导致Lp(a)水平不同，基因与Lp(a)水平之间可能存在因果关系。但是，此类研究结论仍需要更大样本量的研究及适当的分析工具验证。
图2 Lp(a)与心血管病、糖尿病风险的可能机制
最近，Gudbjartsson等人还调查了冰岛人群中KIV2R数量、Lp(a)血浆水平和糖尿病风险之间的关系。通过对143,087名居民的数据分析发现，仅低浓度的Lp(a)(<3.5nmol/L，或最低10％)与糖尿病风险相关,而这可能是由于Lp(a)水平极低者存在功能缺失和剪接变异，因此罹患糖尿病的风险更高。
然而，Langsted这项研究存在一定的局限性，即在所有Lp(a)血浆水平的变化中，只有大约一半样本的Lp(a)水平变化是由两个SNP和KIV2R引起的，因此，SNP可能并不是检测基因的理想工具。
综合上述研究，我们可以认为：
1.Lp(a)量或水平的增加与动脉粥样硬化性CVD风险相关，这可能是因为强大的遗传因素导致的因果关系；
2.白种人群中，Lp(a)水平低者患糖尿病的风险更高，尽管这种风险似乎与KIV2R数量无关，但其机制途径尚未阐明；
3.当前研究提示Lp(a)水平与出血、癌症或感染风险的增加无关。但是，目前仍缺乏不同种族之间及种族内的研究，尤其是RCT研究。
但总体而言，Langsted的研究的创新性佳，为未来的临床随机对照试验提供了设计良好的流行病学和遗传学背景参考。
来源：
Zareen M Farukhi, Samia Mora. Lifelong low Lp(a) levels: genetics give a green light? European Heart(2021)00, 1-3, ehaa1112,