Nature子刊：揭开不同的丘脑皮质回路引起异常性疼痛的面纱

不同的丘脑皮层回路是组织损伤和抑郁样状态引起的痛觉超敏的基础

在人体中，组织损伤和抑郁症均可引起疼痛超敏反应。典型身体疼痛可以通过物理因素，包括炎症活性和外伤，或通过慢性精神疾病（例如，抑郁症）。多方面证据表明，临床上经常会遇到慢性疼痛和抑郁症状，大多数抑郁症患者对传统止痛药的缓解效果不佳。这种治疗方法上的差异意味着，与情绪因素引起的疼痛相比，组织损伤所引起的疼痛是分开的机制，尽管到目前为止，这些机制仍不清楚。

基于此，来自中国科学技术大学附属第一医院麻醉科的张智教授带领团队，确定了雄性小鼠中的两个离散的谷氨酸能神经回路：从丘脑后核（PO Glu）到原代体感皮层的谷氨酸能神经元（S1 Glu）的投射介导了组织损伤引起的异常性疼痛，而从束旁丘脑核（PF谷氨酸能神经元（ACC GABA→ Glu）到扣带回皮质的前扣带回皮层介导的神经元介导与抑郁样状态相关的异常性疼痛。相关研究成果以“Distinct thalamocortical circuits underlie allodynia induced by tissue injury and by depression-like states”为题，在线发表在《Nature  Neuroscience》杂志上。

皮层是更高阶的继电器集成和疼痛处理区分不同的情绪和身体信号。丘脑是通往大脑皮层的门户，丘脑皮质结构对于表达疼痛必不可少。尽管在上升和下降疼痛通路中都存在多个棘上神经上核，包括CeA，PF和导水管周围灰色（PAG）导致疼痛敏锐度，在单个组织损伤或抑郁状态下如何以及哪个离散的丘脑皮质回路确定疼痛症状尚不清楚。另外，丘脑是一种异质结构：这股与皮质区域如PFC中，ACC解剖学的连接，岛叶（IC）和所述初级和次级躯体感觉皮质（S1和S2，分别地）。然而，确切的细胞类型特异性组织和丘脑皮层回路因不同病因引起的疼痛的功能（或多个功能）仍然未知。研究人员使用完全弗氏佐剂（CFA）或诱导多余的神经损伤（SNI））建立了组织损伤相关性异常性疼痛的小鼠模型。爪注射CFA后3天（CFA 3D）或SNI后7天（SNI 7D），小鼠的疼痛阈值显着降低，但这些小鼠未表现出抑郁样行为。

接下来，研究人员通过慢性束缚应激（CRS）或慢性不可预测的应激（CUS）建立了小鼠抑郁相关性异常性疼痛的模型。直到CRS后3周（CRS 3W）或CUS后10天（CUS 10D），小鼠在常规测定中均表现出明显的异常性疼痛和多种抑郁样行为。并且包含一个群居相互作用试验（即，在社会领域减少的时间），尾悬挂试验和强迫游泳测试。这些行为在CRS 3W之后持续了3周，在CUS 10D之后持续了7天。

为了研究是否需要异常性疼痛的出现抑郁样状态，药理实验被递送抗抑郁帕罗西汀，其被报道以5mg每千克剂量施加在小鼠中没有镇痛效果进行。从CFA 0D或SNI 0D起连续7天服用帕罗西汀后（腹膜内，每天），对CFA或SNI小鼠的疼痛阈值没有影响。与之形成鲜明对比的是，从CRS 2W或CUS 3D开始连续7天注射帕罗西汀后，小鼠在CRS 3W（补充图4d–f）或CUS 10D没有表现出异常性疼痛或抑郁样行为。 此外，帕罗西汀注射后分别从CRS 3W或CUS 10D开始，在CRS 4W或CUS 17D处，异常疼痛和抑郁样行为得到了显着缓解。至少，这些结果表明，在当前的实验范式中，慢性应激后我们在小鼠中观察到的疼痛敏化需要出现类似抑郁的症状。

研究人员进一步解剖了PF皮质回路。PF输注后三周的Cre依赖性AAV-DIO-ChR2的mCherry的在CaMK2-酶Cre小鼠，mCherry的+在多个脑区域，包括S2中，ZI观察纤维，的supramammillary核和ACC，其参与疼痛和情感，但不是S1HL。这一发现是有趣的，因为在ACC和S1呈现外源性刺激不同的响应通过不同的机制处理病理性疼痛。为了确认PF–ACC的预测，将AAV-Cre–GFP病毒注入PF，将AAV-DIO–GFP病毒注入C57小鼠的ACC。随后，我们在ACC中观察到了表达GFP的神经元，它们与谷氨酸特异性抗体（〜40％）和GABA特异性抗体（〜50％）共定位。

综上所述，本研究定义了不同的丘脑皮质Glu →S1HL Glu和PF Glu →ACC GABA→Glu途径，分别通过这些途径从组织损伤和抑郁样状态产生疼痛。这些过程的核心是回路机制，涉及在组织损伤条件下从PO Glu神经元向S1HL Glu神经元的兴奋增加，以及在类似抑郁症的条件下，PF Glu神经元对ACC GABA-神经元投射ACC Glu神经元的兴奋减少，从而引起疼痛行为。

参考文献

1、Zhu X, Tang HD, Dong WY, et al.  Distinct thalamocortical circuits underlie allodynia induced by tissue injury and by depression-like states. Nat Neurosci. 2021 Mar 8. doi: 10.1038/s41593-021-00811-x. Epub ahead of print. PMID: 33686297.

2、Zhu X, Zhou W, Jin Y, et al.  A Central Amygdala Input to the Parafascicular Nucleus Controls Comorbid Pain in Depression. Cell Rep. 2019 Dec 17;29(12):3847-3858.e5. doi: 10.1016/j.celrep.2019.11.003. PMID: 31851918; PMCID: PMC7020652.