Brevianamide A的全合成

引言

真菌衍生的双环[2.2.2]重氮辛烷生物碱，具有强大而多样的生物活性，该类化合物引起科学界的广泛兴趣。

图片来自 Nature Chem.

在这个庞大而多样的天然产物家族中，杀虫代谢物(+)-Brevianamide A尤其难以合成，并且引起结构上难以解释的生物生成而引人注目。

Godfrey等人以分子内杂Diels–Alder反应为关键，进行双环[2.2.2]重氮辛烷骨架的构建，通过7步反应，顺利完成了结构复杂的Brevianamide A的全合成

该研究成果以Artical形式发表在Nature Chemistry

DIO：10.1038/s41557-020-0442-3

1

 生源合成

自从这些天然化合物被发现以来，人们对其生源合成路径，提出了一些看法：

图片来自 Nature Chem.

1989年，在Birch和Sammes早期研究的基础上，Williams和他的同事提出了生源合成途径1（Pathway 1)，从底物3出发，首先经过分子内非立体选择性和对应选择性的[4+2]环加成反应，生成对应体5，随后经过氧化与迁移重排，生成目标化合物1及其非对应异构体2。

1993年，Williams和他的同事完成合成与生物研究之后，他们提出了一种替代的生物合成转换顺序，如路径2（Pathway 2)所示。

但是，经过同位素标记的5和8的生物合成实验，并没有显著地获得期望产物1或2。

2

改进生源合成

为此，作者提出修改后地生源合成路线：

图片来自 Nature Chem.

已知的天然化合物(+)-dehydrodeoxybrevianamide E(9)具有后续Diels-Alder反应所需的氧化态的二酮哌嗪环，可以作为Brevianamide的生物合成前体。

这可以避免经历不稳定的吲哚酚7这个中间体，7的不稳定性阻碍了以前的仿生方法。

氧化(+)-dehydrodeoxybrevianamide E(9)可以制备化合物12（类似于前体3经氧化环化制备8），但是(−)-dehydrobrevianamide E(12)不是一个已知的天然化合物，因此不宜作为生物合成的终端

3

合成解析

经过生源合成解析后，作者最后选择市售的色氨酸甲酯13为起始物，进行合成：

图片来自  Nature Chem.

第一步，色氨酸甲酯在三乙胺存在下，于甲苯中于邻苯二甲酸酐加热回流，顺利转化为相应的邻苯二甲酰亚胺衍生物14

第二步，上述制备的粗品直接用于该步骤，在叔丁基次氯酸和三乙胺的四氢呋喃溶液中，化合物14与烯丙基硼烷发生加成、烯烃迁移

两步反应，经一次柱色谱纯化后，以69%收率制备得到中间体15，总共制备了21 g

当尝试水解化合物15的羧酸甲酯基团时，使用氢氧化锂在四氢呋喃水溶液中处理后，以94%收率得到相应的酰胺羧酸16。这样后续还需要再进行保护，显然该方法不宜采用

Fisher和Trinkle等人报道了在乙酸乙酯中使用LiI处理，也可以获得期望的羧酸锂盐17。经过研究后，作者发现LiCl在DMF中处理底物15，可以干净地制备得到羧酸锂17。

随后，使用草酰氯将17转化为相应的酰氯后，再和二氢脯氨酸甲酯18进行缩合，即可制备得到酰胺19

第五步，羧酸酯19在氨甲醇溶液中处理，很容易制备得到关键酰胺9

完成第三至第五步这3步反应后，进行第二次柱色谱纯化，三步总收率为49%，作者总共制备得到8.5 g酰胺9

第六步，对酰胺9进行氧化环化操作，结果发现：

1）在单线态氧、二氧环丙烷、过氧酸、氮氧环丙烷等作用下，主要得到等产物为 dehydrobrevianamide E (12)及其非对映异构体20

2）当使用m-CPBA氧化时，可以获得高的非对应立体选择性（dr 64:36)，并且收率也达到57%

该步骤需要经过柱色谱进行纯化，最终作者获得1.5 g的12和850 mg的20

最后，化合物12和20分别在氢氧化锂水溶液中进行多米诺反应：逆-5-exo-trig, [1,2]-迁移和Diels-Alder反应，反应收率中等(~60%)，非对应选择性高（dr >90:10)

目标化合物(+)-Brevianamide A总共制备得到750 mg，er为93:7，经过重结晶后，提高至99:1

评述

Godfrey等人对真菌衍生的双环[2.2.2]重氮辛烷生物碱——杀虫代谢物(+)-Brevianamide A提出改进的生源合成路径，并且采用市售化合物为原料，通过7步反应，高效地完成了结构复杂的天然化合物(+)-Brevianamide A的全合成。

总收率为7.2%，虽然还不够理想，但是作为结构复杂的天然化合物，已经可以进行克级规模的制备，基本上以具备放大合成的潜力。