因存有潜在白血病转化风险，史上最贵罕见病基因疗法之一暂时下架
近日，英国基因疗法新锐 Orchard Therapeutics 公司（下称“Orchard”）宣布将旗下Strimvelis 基因疗法下架，同时调查该药物与一例淋巴 T 细胞白血病之间的潜在联系。
Strimvelis 基因疗法由葛兰素史克（GSK）、Telethon 和 Ospedale San Raffaele 共同研发，是一种自体干细胞体外基因治疗手段，于 2016 年获批上市，用于治疗腺苷脱氨酶（ADA）缺乏性重度联合免疫缺陷症（ADA-SCID）儿科患者，也就是俗称的“泡泡男孩”。这是欧盟批准的第二例用于孤儿病的基因疗法，也是第一例实现对病人 DNA 的一次性修复达到终身治愈的效果并完成商业化的基因疗法。
图｜Orchard研发管线（来源：公司官网）
2018 年，Orchard 接手了 GSK 的罕见病基因疗法，其中包括 Strimvelis 基因疗法，以及两项正在进行的异染性脑白质营养不良（MLD）的晚期临床项目和威斯科特奥尔德里奇综合征（WAS）疗法，和一种用于β地中海贫血的临床项目，进一步扩充了自己的研发管线。
图｜泡泡男孩（来源：Time）
据了解，ADA-SCID 是一种非常罕见的疾病，患有该疾病的新生儿几乎完全丧失抗病毒、细菌、霉菌的能力，必须生活在无菌环境中。据估计，每年欧洲约有 15 例患者被确诊为该疾病。在 Strimvelis 基因疗法上市前，这类患者通常用用干细胞移植和酶替代疗法控制，但并不是每个患者都能找到匹配的捐献者。
Strimvelis 基因疗法是从患者的骨髓中取出干细胞，通过转导将一个正常拷贝的 ADA基因导入干细胞，然后采取静脉输注将干细胞重新导入患者体内，之后一部分干细胞会归巢至骨髓。
一项关键性研究显示，所有儿科 ADA-SCID 患者接受 Strimvelis 治疗后 3 年的存活率达 100%，且 Strimvelis 只需给药一次，也不依赖于第三方捐献者，不存在因排斥引发的免疫不相容风险。
自该药获批以来，只有 16 位患者接受治疗，这与其高昂的价格脱不开关系，价格约70 万美元，是史上最昂贵的一次性疗法之一。但目前所有接受治疗的患者全部存活，证明了其有效性。
Orchard 官网显示，Strimvelis 基因疗法的严重不良反应与自身免疫相关，包括溶血性贫血、再生障碍性贫血、肝炎、血小板减少症和格林巴利（Guillain-Barré）综合征，最常报告的不良反应是热射病（重症中暑）。
但在前几天该公司接到通知，一位在 2016 年接受 Strimvelis 基因疗法的患者目前正在一家专科医院接受白血病治疗。Orchard 初步研究结果表明，该情况可能与治疗时逆转录病毒载体的插入突变有关。
此前，尚未有在使用 Strimvelis 治疗后患白血病和骨髓增生症的病例出现。但维斯科特-奥尔德里奇综合征（伴湿疹和血小板减少的免疫缺陷病）、严重联合免疫缺陷病（X-SCID）和慢性肉芽肿病（CGD，致死性遗传性白细胞功能缺陷）的基因治疗同类试验中，与白血病相关的逆转录病毒载体插入染色体区域已被记录下来。
EMA报告称，在 CCND2 和 LMO2 蛋白附近或其内部检测到了逆转录病毒插入位点（RIS），使用 Strimvelis 治疗后有潜在的白血病转化风险。建议对患者进行长期监测，头 11 年至少每年 1 次，在使用 Strimvelis 治疗后的 13 年和 15 年对全血细胞计数和差值、生化和甲状腺刺激激素进行监测。
“在调查完成之前，不会再有患者接受 Strimvelis 治疗，"该公司在一份电子邮件声明中表示。当被问及调查可能需要多长时间时，Orchard 回应说，调查正在进行中，公司将与相关利益方讨论后，确定 Strimvelis 的未来。
参考：
https://endpts.com/orchard-halts-dosing-of-ema-approved-strimvelis-after-patient-develops-leukemia/
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/strimvelis
https://www.orchard-tx.com/approach/pipeline/
https://36kr.com/p/1721154797569
https://www.ema.europa.eu/en/documents/rmp-summary/strimvelis-epar-risk-management-plan-summary_en.pdf
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