肺毒性的处理与检测及缓解后免疫抑制剂治疗的重启

来源：湖北省肿瘤医院 韩光教授
整理：肿瘤资讯

癌症免疫疗法是一种通过激活免疫系统来治疗癌症的方法。免疫治疗是将人体本身的自然免疫能力发挥最大的作用，或者帮助人体恢复已经丧失的免疫功能。癌症免疫疗法对特定类型的癌症具有显著的治疗效果。但同时也会引起免疫相关不良反应（irAEs），包括皮肤irAE、胃肠道疾病、肝炎、内分泌疾病、肺毒性及其他不常见的副作用。在这些不良反应中，肺毒性相对罕见，却有概率危及生命。而肺癌患者免疫相关肺毒性的总发生率及重度免疫相关肺毒性的发生率均高于其他肿瘤患者。

韩光
副主任医师，肿瘤学博士，硕士生导师，湖北省肿瘤医院放疗中心副主任

美国内布那斯加州大学医学院（UNMC）放疗中心访问学者，

中华医学会肿瘤放射治疗分会青委会委员

中华医学会肿瘤放射治疗分会立体定向放疗学组、儿童肿瘤放疗学组委员

中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会肺癌组委员

中国医师协会脑胶质瘤专业委员会放射治疗学组委员

中国抗癌协会神经肿瘤专委会中枢神经淋巴瘤学组委员

中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常委

湖北省临床肿瘤学会鼻咽癌专家委员会主任委员

曾获得湖北省科技进步二等奖、深圳市科技进步一等奖

以第一或者通讯作者发表论文40余篇，其中SCI论文31篇，主要发表在Cell Research、Eur Respir J、Radiother Oncol、Clin Microbiol Infect、Clin Lung Cancer、Frontiers in Oncology 等期刊。

肺毒性的早期识别及预防

  • 对所有新发的呼吸系统症状（如呼吸困难、咳嗽、胸痛等）均应谨慎评估，建议完善肺部影像学检查。肺部CT比X线胸片可以更好地识别 免疫相关性肺炎（CIP），推荐其作为首选的影像学检查方法。

  • 怀疑发生CIP时需要进行血常规、血生化、电解质、ESR及感染相关检查，推荐常规进行动脉血气检查（或血氧饱和度监测），如患者一般状态尚可建议行肺功能检查。

  • 当CIP与肺部感染、肺癌进展及其他相关疾病鉴别诊断困难时，可结合支气管镜检查或肺穿刺活检进一步确认。

2021年CSCO指南：肺毒性的分级管理

国外指南肺毒性分级管理

肺毒性的监测及随访

  1. G1：

    • 密切随诊，观察患者病情变化，监测症状、体征及血氧饱和度

    • 检测血常规、血生化、感染指标、动脉血气及肺功能等指标

    • 如果症状加重及时行胸部CT检查。如病情进展可按更高级别处理

  2. G2：

    • 密切观察病情变化，每天观察症状体征，监测血氧饱和度

    • 检测血常规、血生化、感染指标、凝血指标及动脉血气，监测肺功能

    • 如果症状加重应及时行胸部CT检查。激素治疗48~72 h后症状无改善或加重，按照更高级别处理

  3. G3：

    • 密切观察病情变化：每天观察症状和体征，监测血氧饱和度、血压及血糖水平、血常规、血生化、感染指标、凝血指标及动脉血气

    • 48~72 h后行床旁X线胸片，如果病情允许可行胸部CT检查

肺毒性的预后

大多数轻度及中度CIP患者的预后良好，超过2/3的CIP患者可通过停用ICIs或使用激素治疗得到缓解或治愈，对激素反应不佳的患者预后较差。多项研究结果显示CIP治愈后再次使用ICIs治疗的复发率为25%~30%。曾发生过重度CIP的患者可考虑永久停用ICIs，发生过中度CIP且得到缓解或治愈的患者应充分权衡利弊，再决定是否继续进行免疫治疗。再次使用ICIs时需密切监测不良反应，如果再次发生CIP，建议永久停用ICIs。

肺毒性缓解后免疫抑制剂治疗的重启

进行性的G1级肺炎，如果有改善的影像学证据，可以重启ICIs治疗。一旦G2级肺炎已消退至≤1级且已经停用糖皮质激素，也可以重启ICIs治疗。出现严重或危及生命的肺炎（G3~G4级），永不考虑重启ICIs治疗。

如何选择免疫重启的ICI，由于联合治疗的患者进行免疫重启会增加复发风险，因此倾向于选择单种免疫抑制剂的重启。对于接受单种ICI治疗的患者，通常选择与原始ICI一致的ICI进行免疫治疗重启。

重启免疫治疗后需要密切监测免疫治疗的疗效和相关的不良反应，一旦发现免疫相关性肺炎恶化即永久停用ICIs。

激素处理irAE会影响免疫治疗的疗效

一项回顾性研究，分析2015年4月-2016年4月210例纳武利尤单抗治疗的NSCLC患者，66例（31%）接受同步激素/纳武利尤单抗治疗，并且在用药期间给与每天10mg以上强的松当量治疗，144例（69%）未接受同步激素/纳武利尤单抗治疗，研究结果接受同步激素/纳武利尤单抗治疗的患者mOS明显低于未接受激素治疗的患者[4.3 vs 11个月 (HR 2.30, 95% CI 1.27–4.16, p = 0.006)].

早期基线激素应用降低患者接受免疫治疗的临床获益

如何处理在治疗肺毒性过程中出现激素抵抗

识别CIP对激素治疗是否敏感：

  • 判断时间在48h-72h

  • 一般情况是否好转

  • 脏器功能是否稳定

  • 呼吸、咳嗽有误改善

  • 需要的吸氧条件有无降低

  • 氧合指数有无降低等综合判断

不敏感CIP的治疗方案推荐：

  • 冲击量激素治疗

  • 丙种免疫球蛋白（IVIG）

  • IL-6受体抑制剂托珠单抗

  • TNF-α—英夫利昔单抗

  • 其他免疫抑制剂治疗（吗替麦考酚酯、环磷酰胺等）

总结

免疫治疗引起的肺毒性虽然相对罕见，但有可能危及生命。而肺毒性出现的时间晚于大多数其他不良反应，部分肺毒性临床症状不明显，需要关注影像学证据。当放疗联合免疫治疗时，两者均会导致肺毒性增加，因此需更为临床医师的密切关注。密切随诊时，需注意监测观察症状体征，监测血氧饱和度，检测血常规、血生化、感染指标、凝血指标及动脉血气，监测肺功能，注意病情进展，并做好其他肺部疾病的鉴别诊断。当病情控制良好症状消退≤G1，可考虑重启免疫抑制剂治疗；症状严重≥G3则永久停止免疫治疗。使用激素治疗肺毒性不良反应时需要注意区分是否存在激素抵抗，应及时进行处理。

责任编辑：Annie
排版编辑：Annie
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