铁蛋白之再认识
血清铁蛋白在临床使用时，有作为铁贮存的标志物的，有认为它是急性时相蛋白的，也有把它作为肿瘤标志物的。特别是当铁蛋白在作为肿瘤标志物时，会发现其阳性率较高。那我们就来了解一下这个似乎很熟悉的检测项目。
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何为铁蛋白？
1.1 铁蛋白是一种常见的细胞内蛋白质，可贮存铁并以受控的方式释放。它是原核生物与真核生物用于储存铁离子的主要蛋白质。在人类，存在于身体的所有细胞中，在骨髓巨噬细胞，脾脏和肝脏中浓度很高。它作为铁缺乏和铁过载的缓冲区 1，铁蛋白在大多数组织中被发现为胞质蛋白，但少量分泌到血清中，其作为铁载体。血浆铁蛋白也是身体中存储铁的总量的间接标记，因此血清铁蛋白用作铁缺乏性贫血的诊断试验 2。
1.2 铁蛋白是一种450 kDa的空心球状颗粒，由分别为19 kD和21 kD的铁蛋白轻链（L）和铁蛋白重链（H）的两种亚基复合而成，可存储多达4000个三价铁原子。
1.3 铁离子具有毒性，是因其具有氧化/还原能力，能催化体内有毒性的活性氧(ROS)的形成。ROS是非常强的氧化剂，反应非常快，非选择性的作用于活细胞内几乎所有分子类型：糖、蛋白质、核酸和脂肪酸，对细胞或组织产生伤害。因此，虽然铁对于生命过程至关重要，但是以适当的配体形式螯合铁是非常重要的，细胞铁蛋白就是一个主要手段。它可保护细胞免受铁介导的自由基的形成和毒性 3,4。
细胞内铁的动态平衡 4
1.4 生理状态下机体缺乏调节铁排泄的机制，主要通过控制铁的吸收和衰老红细胞中铁的再循环来维持铁稳态。这些代谢需要多种因子参与，其中最重要的是二价金属转运蛋白-1（divalent metal transporter-1，DMT-1）、十二指肠的细胞色素b（Dcytb）、膜铁运转蛋白（ferroportin，FPN）、膜铁转运辅助蛋白（hephaestin，Hp）、转铁蛋白（transferrion，TF）、转铁蛋白受体（transferring receptor，TfR）、HFE蛋白、铁调素（hepcidin）和铁调素调节蛋白（hemojuvelin），其中hepcidin在铁代谢的调节中起着核心作用。
（Hepcidin，即铁调素，也称为肝脏抗菌多肽(Liver-expressed antimicrobial peptide,LEAP-1)，是一种由肝脏产生的肽类激素。研究表明，Hepcidin是调节机体铁状态的关键负性调节激素。）
系统性铁稳态的调节 5
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血清铁蛋白水平的升高
除了HFE基因突变和铁过载（经典的铁过载如血色素沉着病，地中海贫血和骨髓增生异常综合征等），高铁蛋白血症最常见原因有炎症，恶性肿瘤，慢性饮酒，肝脏疾病或代谢异常等等。一项调查研究显示，在SF≥1000μg / L的627名患者中，最常见的原因是恶性肿瘤，其次是铁过载 6。
2.1 炎症
炎症时，血清铁蛋白的升高可能是由细胞因子介导的，如白细胞介素（IL）1a，IL-1b，IL-6，肿瘤坏死因子α，干扰素和巨噬细胞集落刺激因子等均参与其中。如脂多糖（LPS）诱导生成的IL-6，通过JAK的磷酸化、STAT3转录因子影响到Hepcidin的表达和转录，影响Hepcidin的调节，从而引起铁蛋白的升高 7,8。
IL-6介导Hepcidin的表达 8
2.2 病毒性肝炎
在HBV感染过程中，肝细胞炎症反应造成肝细胞实质性损害，对铁蛋白的清除能力下降，导致肝脏和血清中的铁蛋白水平显著升高 9,10。
2.3 2型糖尿病
胰岛素刺激铁蛋白合成并通过转铁蛋白受体从细胞内移位至细胞表面促进细胞对铁的摄取。相反，铁会影响葡萄糖代谢。铁增强细胞氧化应激，导致胰岛素内化和抑制作用，导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗。游离铁离子的氧化应激增加铁蛋白释放铁。增加的氧化应激和胰岛素抵抗导致内皮和组织损伤。如在糖尿病中，蛋白质糖基化进一步放大了这些异常，这些异常刺激转铁蛋白的铁释放，增加细胞氧化应激并直接导致内皮和组织损伤 11,12。
铁与胰岛素抵抗和氧化应激相互作用的示意图 12
2.4 恶性肿瘤
铁蛋白在各种肿瘤不同程度地表达，包括肝细胞癌，血液系统恶性肿瘤，乳腺癌和胰腺癌等。研究显示其可能在增殖，血管生成，免疫抑制和铁转运中发挥作用。许多癌症患者的血清中检测到铁蛋白水平较高，并且其水平的高低与疾病的侵袭性和不良临床预后相关。 此外，铁蛋白在肿瘤相关巨噬细胞中高度表达，这些巨噬细胞近来被认为在肿瘤的进展和治疗抵抗中具有关键作用 13。
铁蛋白在肿瘤中的功能和调节 13
同样，在其他许多临床疾病中，经常可见血清铁蛋白的升高，如下表：
铁蛋白浓度升高的原因 14
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血清铁蛋白浓度的参考上限
在实验室检查中，常用300-400μg / L作为成年男性血清铁蛋白的参考上限，150-200μg / L作为成年女性的参考上限 15。然而，对于年龄，种族和性别而言，血清铁蛋白浓度存在相当大的差异 14。
新生儿平均血清铁蛋白水平较高（约200μg / L），并可维持2个月左右。从2岁到12岁，男孩和女孩的平均值约为30μg / L。18岁男性平均血清铁蛋白浓度显著高于女性。由于月经和怀孕导致的铁损失，成年女性的血清铁蛋白浓度在50岁后才开始上升，并在60岁以后达到平均值约100μg / L。成年女性中血清铁蛋白浓度表现出显著的年龄差异，如在30-50岁，50-70岁和> 70岁的女性中血清铁蛋白浓度> 200 μg / L的比例分别为3％，10％和17％。
另外，成年黑人男性的所有年龄的平均血清铁蛋白浓度均高于成年白人男性。在美国多民族人群研究中发现，非裔加勒比和亚裔受试者中血清铁蛋白浓度升高的频率高于白人和西班牙裔。尽管在这两类人群中几乎完全没有铁负荷基因型，但是在黑人和亚洲志愿者中，血清铁蛋白浓度超过1000μg / L高出2-3倍。
因此，在2018年英国血液病学学会(BSH)发布的《Investigation and management of a raised serum ferritin》中建议：个体患者血清铁蛋白的正常范围应考虑因年龄，性别和可能的种族原因引起的差异 14。WHO也提出，婴儿、儿童、孕妇的铁蛋白水平通常在Cutoff的低限，但这并不代表功能铁的缺乏；特别是孕晚期 16。
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血清铁蛋白升高的检查分析流程
（BSH指南）14
非铁过载的铁蛋白升高分析流程
FBC，全血计数; GH，遗传性血色病; LFT，肝功能检查; MRI，磁共振成像; SF，血清铁蛋白; 转铁蛋白饱和度。
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总结
因此，尽管低血清铁蛋白水平总是表明铁储存减少，但升高的血清铁蛋白水平可能是由于多种不同的病因，包括铁过载，炎症，肝脏或肾脏疾病，恶性肿瘤和代谢综合征等等有关，需要结合临床信息，才能更好地使用该项检测指标，同时，各实验室应研究参考值对于各自患者人群的适用性，必要时建立各自的参考范围。
参考文献：
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文章作者：李艳平