多体素模式分析揭示了与恐惧相关的主观体验与生理反应之间的分离

在焦虑症和其他情感性精神障碍的研究中，研究者经常以客观测量的生理反应来作为衡量病理性相关的主观经验的指标。这些指标包括：心率、心率变异性、呼吸窦性心律失常和皮肤电反应（皮质醇）等。这主要是因为自主神经系统(ANS)在恐惧和焦虑中起核心作用，它会调节心率、呼吸和消化等无意识身体功能，由两个主要分支组成:交感神经系统(SNS)和副交感神经系统(PNS)。对威胁的防御反应是通过激活两个神经系统的相反模式发生的，并以SNS的兴奋和PNS的抑制为标志，在生理上表现为打斗或逃跑反应，会呈现出心率、呼吸的紊乱和血流增加等客观标志。

但是，这种普遍的“生理信号”的方法备受争议，其原因为主观经验和客观的生理反应可能存在分离。本文使用功能磁共振成像(fMRI)数据，采用基于机器学习的多体素模式（MVPA）分析方法来在恐惧情绪基础下解决这个问题。尽管主观恐惧和客观的生理反应在大多数情况下是紧密相关的，但是二者的全脑解码结果是不同的。有一些关键的脑区（如杏仁核和岛状）似乎主要与生理活动的预测相关，而其他脑区似乎跟元认知、意识感知相关，包括像前额叶皮层这样的脑区，它似乎与恐惧的主观体验的预测相关。本文的结果支持最近的一种理论，即要小心地处理主观情感和生物信号之间的一对一的映射，尽管生物信号可以从生理学的角度进行客观和持续的测量，但两者不是一一对应的，而是存在脑功能上的分离的。本文发表在Molecular Psychiatry杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料）。

研究背景

心理健康领域中已经将生理信号作为衡量指标。然而，多年的研究结果让人关注到主观的心理状态和所对应的生理标记之间的关系并不是一一对应的。例如，在痛觉这一方面，已有研究证明主观的痛觉体验可以在没有明显的生理表现的情况下发生。所以自我报告的主观体验仍然是痛觉测试的标准。

近年来，也有研究开始关注到恐惧和焦虑症这一方面。在一篇文献中，对令人恐惧的刺激的生理反应被认为是对于主观恐惧的可靠的客观指标。这种生理指标的可靠性已经得到大多数研究的认可。具体而言，生理活动的神经网络现在被认为是焦虑症的病理性治疗的神经生理关注点。然而，一些研究者认为生理反应（通常是以皮肤点和杏仁核的反应为标记）为无意识的自动化的防御性反应的标记。这个观点认为，对于这些生理防御性的反应的研究可能不会包括恐惧和焦虑症的主观痛苦相关的机制。据此，对于客观生理信号的过度重视可能会减缓对新的治疗方法的发现和发展。这个领域目前饱受争议，尤其是许多研究者仍坚持认为主观恐惧报告和生理反应（尤其是在杏仁核上的生理反应）高度相关。因此，我们用功能成像技术来探究这个问题。

具体而言，我们的目的是研究主观恐惧的神经表征跟客观的生理活动（比如说对恐惧图片的皮肤电活动）的表征是否是分离的。我们关注于自动产生的而不是某个条件下所产生的恐惧情绪。这样的优势在于自发恐惧的相关神经网络可能与焦虑症自动产生的恐怖症状的神经机制相关。我们在功能性磁共振成像（fMRI）实验中呈现了3600张图片，其中包括通常令人感到恐惧的动物图片、一些中性的动物图片和一些人工制造的物体图片（见图1a）。

我们用机器学习的方法来训练多体素大脑解码器来看体素活动的模式是否能够预测出结果（即恐惧的水平和皮肤电活动）。然后我们以两组独立的数据集（N=12和N=17）检测这些解码器的泛化程度（见图1c）和被诊断为恐惧症患者的大脑数据（N=3）。另外，我们检验了一些脑区是不是能够优先预测主观和客观生理的数据。通过比较大脑区域内两个解码器的正确预测率，我们可以确定大脑中哪个脑区对主观恐惧（或客观生理指标）预测率比较高。

我们预期可以发现主观恐惧和皮肤电活动的表征会有重叠之处也会有不同之处。具体而言，以往研究中跟防御性反应相关的脑区（如杏仁核）可以预测防御性反应，而其他跟有意识感知觉和元认知相关的高级额区主要参与到主观恐惧报告的预测中。

方法

被试

本研究有31名被试（其中15名女性，平均年龄=23.29，标准差=4.21）。只有那些在六点李克特式量表上对至少一个动物报告出“高”或“非常高”的恐惧的被试才会被纳入到实验中（详见“刺激和任务”部分）。有4名被试缺乏皮肤电记录数据，有两名被试数据作废。因此最后剩下25名被试。第一个独立验证组包括12名被试（2名女性，平均年龄=25.75，标准差=3.98），他们完成相同的行为任务（相同的任务same task见图1c），其中获得了八名被试的皮肤电活动。第二个独立验证组包括17名被试（其中5名女性，平均年龄=21.92，标准差=1.54），他们完成不同的任务（不同的任务different task见图1c），并记录了他们的皮肤电活动。

基于便利性进行抽样。根据以往研究的被试数量来确定样本量。获得的被试数据没有被排除的。也没有被试退出实验。

刺激和任务

实验流程详情见图1a。简单而言，在1小时的fMRI实验中，给被试呈现通常令人感到害怕的动物图片（例如，蛇，蜘蛛，蟑螂，蜜蜂，蝙蝠，鼠标，狗， 猫，鲨鱼等）、其他的动物图片、物体图片。一共有30种不同的动物，每种呈现90张图片，还有10种不同的物体，总共3600张图片。30种不同的动物包括爬行动物（蛇，乌龟和壁虎），两栖动物（青蛙），昆虫（蟑螂，甲虫，蚂蚁，蜘蛛，蚱蜢，毛毛虫，蜜蜂，蝴蝶和果蝇），鸟类（知更鸟，孔雀和鸡），环节动物（蚯蚓），哺乳动物（小鼠，豚鼠，蝙蝠，狗，绵羊，猫，兔子，马和长颈鹿）和水生动物（鲨鱼，鲸鱼，普通鱼和海豚）。十种不同的物体包括：飞机、汽车、自行车、剪刀、锤子、钥匙、吉他、手机、雨伞和椅子。图片中呈现了物体或动物的正面，并且在背景中没有其他可识别的物体。我们对图像进行了裁剪，图片最终的大小为533×533像素，视角为13.33°。每个种类图片之间的平均对比度和亮度没有显著性差异。共有六个run，共600个试次。刺激的顺序为伪随机，并且在被试之间为固定的顺序。

图1：实验设计和解码流程。

a.在呈现30种动物类别图片和10种人造的物体图片时，我们记录了功能性大脑活动和皮肤电活动。fMRI实验中的皮肤电活动是根据标准的分析流程来确定的（见方法）。在fMRI实验前，在没有呈现任何恐怖刺激的情况下，确定了主观恐惧评分。这种方法跟传统的临床恐惧判断流程相同。

b.相同类别的图片是以2张，3张，4张或6张图片这样组块的方式来呈现。fMRI的分析以组块中第一张图片来建模，因为这时的反应既可以归因于皮肤电活动也可以归因于主观恐惧情绪。被测量的平均大脑活动作为他们对类别的恐惧评分（左）的解码来源数据，或者解码不同类别图片皮肤电活动的来源数据（右）。组块内beta图像用于训练全脑的解码器。图中还表示出全脑解码器的无阈值权值图。

c.在训练数据集中（组块的或者是单个试次的）和不用于训练的独立的测试数据集中对解码器的正确率进行测试。这样的流程可以让我们检测到新数据集中解码器的泛化程度。第一个独立的数据集包括新的十二名的被试，他们完成相同任务，第二个独立测试数据集中包括17名被试，他们在同样呈现令人恐惧的动物图片的情况下完成不同任务。

MRI参数

实验使用了两台相同的3T MRI扫描仪（Prisma Siemens和Verio Siemens）。在实验期间 ，获得了33个连续的切片（重复时间 （TR）=2000ms，回声时间（TE）= 30毫秒，体素大小= 3×3×3.5，视野= 192×192 mm，矩阵尺寸= 64×64， 切片厚度= 3.5mm，切片间隙为0mm，翻转角= 80°），其方向平行于AC-PC平面，其覆盖了整个大脑。我们还获得了T1加权MR图像（MP-RAGE; 256个切片，TR = 2250 ms，TE = 3.06 ms，体素大小= 1×1×1 ，视野= 256×256 mm矩阵大小= 256 ×256，切片厚度= 1mm，切片间隙为0mm，TI = 900 ms，翻转角= 9°）。

皮肤电活动记录

在功能磁共振成像时，使用BrainAmp Ag / AgCl 的MR电极记录了皮肤电反应。电极放置在左手食指和中指的远端指骨上。 根据每个类别的第一张图片的反应来确定皮肤电反应。根据先前的方法，我们在图片呈现后的1–5 s的时间窗口中得到了皮肤电活动的最大振幅，并在该值中减去了图片开始之前2s内的基线活动。小于0.2微西门子（μS）的皮肤电反应被记录为0。对反应进行平方根变换以校正分布的偏度。这种标准分析流程可以让我们的研究可以更好地跟以往研究进行对比。

但是这个方法的缺点为，一个试次的皮肤电反应峰值会出现在下一个试次的时间窗内。我们计算了这种情况的概率，为2.62%。因此这不影响我们得到一个灵敏准确的皮肤电反应解码器。

主观恐惧和皮肤电反应之间的比较

为了确定主观恐惧报告和皮肤电活动之间的关系，我们确定好每个被试对每种动物类别的皮肤电反应的平均水平。因为每一轮中的第一个试次跟最大的皮肤电活动相关，所以我们移除了这六个试次。剩下的试次都提前，并且在每个种类内进行平均和标准化。然后，我们平均所有被试之间对每个类别的平均反应。我们得到了主观恐惧分数和皮肤电反应，并在组别水平上进行标准化。然后求这些标准化值之间的相关，以确定组别的主观恐惧与皮肤电反应之间的相关。结果如图2所示。

fMRI数据预处理

实验中获得的fMRI图像与第一张fMRI图像进行重新对齐，匹配和运动校正（在SPM12中进行）。利用SPM12将数据归一化到蒙特利尔神经病学神经所（MNI）的空间中，并且进行了平滑处理（半峰全宽=[8 8 8]）。在Neurodebian环境中执行pyMVPA的功能，即去线性化趋势和使用最小二乘法方法来去卷积。这种方法使用迭代方法拟合一般线性模型，以估计大脑对于类别的第一张图片的反应。

全脑解码器

为了训练全脑解码器，我们通过对被试的beta图像按照图像类型进行平均以形成两组数据集，这两个数据集合分别用于对个体恐惧评分的预测（0 =“无恐惧”至5 =“非常恐惧”）或者是皮肤电反应的预测（根据被试反应的五分位数）（见图1）。这样的流程让我们可以避免异常值的影响，并获得被试内的变异性。为了训练主观恐惧的解码器，我们平均了每个被试在相同恐惧水平的试次内的反应得到的beta图像（0 =“无恐惧”至5 =“非常恐惧”）。以同样的流程来形成beta图像来训练皮肤电活动解码器。我们旨在在每个被试中建立六个组块的beta图像来反映出不同的皮肤电活动水平。然而，由于分布的偏侧化，如果按照均等的五分位数分开数据会导致存在很多反应很小的试次（即大多数试次的反应低于0.2μS）。这样低于0.2μS的试次会被认为是0。因此，通过在组内分别平均被评为1-5的beta 图像，来得到相应的beta图像。

在一个交叉验证的流程中，我们采用N-1个被试的数据来对支持向量回归解码器进行训练，然后用剩下的一个被试的数据来检验，得到解码器的正确率（也就是留一(leave-one-subject-out)交叉验证方法）（该方法利用基于Matlab开发的CanlabCore工具箱和Spider machine-learning library来进行）。用迭代的方法来得到每个被试的预测值。我们建立了每个全脑解码器的灵敏度（例如，我们可以准确地预测到主观恐惧等级吗？）和特异性（例如，我们可以通过皮肤电反应解码器来预测主观恐惧等级吗？）。用预测值的接收者操作特性曲线（AUC）下的面积来确定解码器的灵敏度。为了确定AUC的统计显著性，我们对数据集进行了置换检验（1000次）。将解码器应用在这些随机排列的数据中，来得到对原数据的解码是否是显著的。图3,4中虚线为p=0.05。

因为被试对同一种类型的动物也会有不同的恐惧水平和皮肤电反应，因此每个解码器对于每个类别的beta图像的预测（比如蛇这一类动物的平均beta图像）都要遵循主观评分和皮肤电反应。

检测全脑解码的泛化程度

尽管留一交叉检验在机器学习中是一种常用的方法，但是这种方法不能体现出解码器的迁移能力（泛化）。我们采用了两组独立的验证数据集以及被诊断为患有恐惧症的被试的数据对这个解码器的迁移泛化能力进行了测试。

第一个数据集包括了12名被试，这12名被试都进行了相同的fMRI流程（即相同任务），但是他们的数据没有被纳入到解码器的训练集中。

第二个独立的验证数据集包括17名被试，他们参与一项新的fMRI实验（即不同的任务）（见补充材料的方法部分）。在这个实验中，被试被要求在线上根据主观的恐惧对动物图片进行判断。在fMRI实验中，他们的皮肤电活动也被记录下来。我们将单个试次的beta图像也用于全脑的解码器的训练（补充图2和方法）。

另一个关于大脑解码器的重要的问题就是如何推广到临床的人群中。因此我们还在本研究中纳入三位恐惧症患者，他们被诊断为具有特定的恐惧症，即对30种动物中其中一种有恐惧情绪。

脑区内的解码

本文的另一个重要目的是确定哪些脑区能预测主观恐惧和皮肤电活动。因此我们在脑区内利用了同样的留一交叉验证方法。我们还使用了基于功能性连接的皮质分割。我们选择了210个皮质区域，以及杏仁核和海马体（双侧），一共214个脑区。我们在每个选定脑区里对解码器进行迭代训练，以预测结果。我们还能从该过程中得到每个区域内每个解码器的预测值和实际值之间的相关系数（斯皮尔曼系数）。然后使用Fish变换对相关系数进行转换，来直接比较不同脑区的相同解码器的性能（或者说表现）。用这样的方法我们可以确定这个脑区在哪一方面有更高的解码正确率（比如说主观恐惧评分的预测正确率高于皮肤电活动的）。

我们使用Yekutieli和Benjamini的方法（使用Matlab中的工具箱fdr_bh）来控制了这一系列相关测试的错误发现率。在图4a中描绘了每个区域内两个解码器的AUC的差异。我们也判断了哪些脑区可以可靠地表征这些结果。我们采用了脑区内的解码过程来进行探测性的联合分析以确定能够正确预测主观恐惧和皮肤电活动的脑区。

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结果

如以往研究预测的一样，主观恐惧评分和皮肤电活动相关(r(28) = 0.43; P = 0.02; 95% 置信区间 (CI): 0.08–0.69; R2 = 0.19; 双边检验）（见图2和方法）。数据结果符合检验的假设。数据中没有观察到异常值，且数据呈正态分布，无异方差。两种结果都呈现出较低的变异性。在组别水平上，有59%的试次跟特定水平的恐惧相关（4.6％非常高恐惧，11.0％高恐惧，12.8％中度恐惧，15.9％低恐惧， 和14.7％的极低恐惧），而41％与不恐惧相关。关于皮肤电活动，28.21% 的试次被认为具有一定程度的反应 （> .2μS），而71.79%的试次没有（请补充材料的方法）。

图2：皮肤电活动与主观恐惧评分相关。在每个类别中，主观恐惧的分数和平均皮肤电活动都会在组别水平中进行平均并且进行标准化（见方法）。就如我们所预测的，皮肤电活动跟主观恐惧的分数相关（r(28) = 0.43; P = 0.02; 95% CI: 0.08–0.69; R2 = 0.19; 双边）。

全脑解码

图3a呈现出主观恐惧评分（图3a左）和皮肤电活动（图3a右）的全脑解码器的正确率。所有的解码器在对合并（平均）的或单个试次的图像的预测中都表现出很高的灵敏性（见补充图S1）。解码器都表现出迁移解码能力，其对于合并的图像的分类正确率高于随机水平（图3中的虚线为置换检验之后p=0.05所对应的正确率。）

补充图S1 全脑解码器对单试次beta的解码能力

主观恐惧等级(左图)和皮肤电导反应(右图)的全脑解码器在对他们被训练预测的数据集(例如，预测恐惧数据的主观恐惧解码器)进行测试时呈现更准确的预测。AUC(顶部面板)和混合效应模型(底部面板)都说明了这一点。误差线为+/- 1 S.E.M。阴影误差线对应于混合效应模型斜率和截距的95%置信区间。

结果也表明了全脑解码器对不同类别的beta图像的解码正确率也是显著的。更具体而言，在组别水平上，在不同类别中主观恐惧解码器的预测能力跟主观恐惧评分相关（r(28) = 0.82; P < 0.0001; 95% CI: 0.65–0.91; R2 = 0.67; 双边）（见图3c上），以及在不同类别中皮肤电活动解码器的预测能力和皮肤电活动相关（r(28) = 0.36; P = 0.05; 95%CI: −0.006–0.63; R2 = 0.13;双边）（见图3c下）。数据符合检验的假设。数据中没有观察到异常值，且数据呈正态分布。

图3：主观恐惧和皮肤电活动的全脑解码器。

A.当对训练过的数据集进行测试的时候，所有的全脑解码器都有较高的灵敏性（比如主观恐惧解码器预测主观恐惧数据集的时候）。而交叉解码流程（比如用主观恐惧解码器来预测皮肤电活动）也表明解码器有较好的特异性。虚线为经过置换检验之后显著的(p=0.05)的AUC阈值。

B.两个解码器都可以推广到新的数据中。而交叉解码表明皮肤电解码器在主观恐惧数据集中的预测能力较好（右），但是主观恐惧解码器中则没有看到相同的结果（左）。

C.在每个被试的每个类别的beta图像中利用全脑解码器进行测试（在不同类别中主观恐惧解码器的预测和主观恐惧评分的相关：r(28) = 0.82; P < 0.0001; 95% CI: 0.65–0.91; R² = 0.67; 双边；在不同类别中皮肤电活动解码器的预测和不同类别的皮肤电活动的相关: r(28) = 0.36; P = 0.05; 95% CI: −0.006–0.63; R2 = 0.13; 双边）。

全脑解码的泛化程度

图3b中表现出主观恐惧解码器（图3a左）和皮肤电活动解码器（图3a右）对第一组独立数据（N=12）（一些新被试完成同样的fMRI任务）的解码正确率。两个解码器在训练集中的解码率都较高（AUC约0.7）。当以皮肤电解码器来对主观恐惧数据集进行分类时也表现出高于随机水平的解码正确率（跟图3中的虚线进行对比）。

在第二个测试数据集（N=17）（被试进行不同的任务）中，两个解码器表现出较弱的预测能力，但是解码正确率也显著高于随机水平（见补充图S2）。另外，当对被诊断为特定恐惧症的被试的数据利用解码器进行测试时，解码器表现出相近水平的正确率（见补充图S3）。

补充图S2 全脑解码器对第二个独立验证数据集的预测较弱，但在统计上具有显著意义

A和B的左右分别是主观评分解码器和皮肤电解码器对验证集不同类型数据的预测的AUC值，

C部分是主观评分解码器和皮肤电解码器在单个试次水平上预测的混合线性模型的结果。可以看出，主观评分解码器对主观评分的预测显著，皮肤电解码器对皮肤电反应的预测显著。

补充图S3 对特定的恐惧症患者的单次试验全脑图像解码的准确性

左图和右图分别是主观评分解码器和皮肤电解码器对特定恐惧症患者的单试次beta数据的预测的AUC值

 

总而言之，这些结果表明，我们可能可以开发出具有足够灵敏性的主观恐惧和皮肤电活动的全脑解码器。重要的时，我们的结果表明在一定程度上，解码器有一定的迁移能力，能在独立的两个数据集中进行迁移，还能迁移到患有特定恐惧症的被试的数据集中。另外，特定的解码器似乎对应着数据集中的个体变异性。尽管解码器存在一定程度的相似，但他们也在某些方面相互独立，就如交叉解码过程的结果所示。

脑区内解码器的迁移（泛化）能力

图4和表1表明解码器在哪些脑区中的解码正确率是显著的。有趣的是，额中回的脑区（额下节点，A8vl，A6vl和A10l）对主观恐惧评分的预测能力显著高于对皮肤电活动的（见图4b左）。其他脑区（包括内侧额上回，外侧眶额回， 颞下回，梭状回，海马旁回，顶上小叶，顶下小叶，前突和枕叶，见表1）对主观恐惧评分的预测也有偏好。另外，还有一些脑区（如杏仁核，岛叶，以及内侧前额叶皮层）似乎主要跟皮肤电反应相关，很少与主观恐惧相关（见图4b右）。其他脑区（外侧额下回，上顶小叶，中央小叶和中央后回）也是有同样的偏好（对皮肤电反应的偏好）。有一些检验并没有满足皮尔逊相关的全部假设。然而，使用更鲁棒的相关方法时，获得的结果依然是一样的。这些结果表明，恐惧的主观体验可能涉及到大脑的加工过程不同于与恐惧相关的皮肤电活动。

另外，探索性联合分析表明，有一些脑区对二者的预测能力都很高，这些脑区主要包括：额下回、岛叶、楔前叶、海马和梭状回的部分。

图4 在预测主观恐惧和皮肤电活动中有显著差异的脑区

a.曲线区域内的正向的差异表明该脑区对主观恐惧评分的预测能力更好（红色区域），而负向的差异则表明该脑区对皮肤电反应的预测更好（蓝色区域），差异显著的脑区为黑色线内的区域（p<0.05，经过FDR校正），并被列于表1。我们使用pySurfer工具箱生成大脑图像。

b.额中回、杏仁核、脑岛、腹侧内侧前额叶皮层中显著的脑区。以虚线标注出来经过置换检验而得到显著的临界值（p=0.05）

讨论

与前人研究结果一致，我们的研究结果说明了主观恐惧和自动化反应之间的正相关关系。然而，在此，我们也发现了正确预测主观恐惧和皮肤电活动的脑区可能是不同的。例如，如杏仁核、脑岛、腹内侧前额皮质主要跟生理性反应相关（图4b右）。而额中回、背侧内侧前额叶皮层、外侧眶额叶皮层主要是与主观恐惧相关（图4b左）。这说明了当我们用生理反应作为指标去判断恐惧和焦虑症相关的主观的情绪时，我们应该谨慎。

根据此结果，我们可以提出一个问题，就是生理反应和主观恐惧之间的关系是怎样的？他们的表征在多大程度上是独立的？主观恐惧情绪是不是生理反应的晚期输出？以往研究也讨论过相似的问题。例如Maniscalco和Lau测试了多个描述感觉信号和主观判断之间的潜在关系的模型。他们的结果表明存在一种层次模型，这跟情绪的高阶和建构主义理论一致。该理论认为一阶表征（主要是反映生理活动）需要低级信息的参与或者是元表征。这也与现有的一篇综述的观点相近，即低级情感加工过程的元表征可能发生在额中回和外侧前额皮层的区域。

目前，有更多的证据支持层次模型。有一篇研究表明低级的情绪加工不需要对恐惧的意识体验。例如，在特定情况下，双侧外侧杏仁核受损的病人不能够感觉到恐惧情绪。虽然对于主观体验的机制还存在一定争议，但是总体结果与高阶模型并不矛盾。

高阶模型观点与以往研究和本研究结果一致，但是情绪模型仍存在争议。例如，由于电刺激杏仁核本身可以产生恐惧和焦虑的主观情绪，因此有人可能反对层次或高阶模型的观点。尽管这个证据是令人信服的，但是值得注意的是在九个被试中仅有一人产生这样的结果。这可能是源于电刺激的个体差异。总而言之，这些结果都说明了杏仁核可能在产生生理反应中起着核心的作用，但是在产生主观的恐惧的意识体验中并没有起到主要的作用。

反对高阶模型的研究者认为焦虑症可能跟生理反应的不协调性紧密相关。这样的话，高阶结构被认为在病理中发挥了更多的补充作用。然而值得注意的是，焦虑和抑郁的心理治疗的成功似乎是受到大脑区域（如背内侧前额叶皮层、扣带回后区、楔前叶和一些颞叶区域）的调节。现在的结果也表明背侧外侧前额叶皮层对杏仁核的一致作用跟暴露治疗结果成正相关关系。因此，一些高阶加工过程可能也在成功的治疗中起到重要作用。

在实施焦虑症的高阶方法治疗时，我们遇到的一个挑战就是对自我报告的依赖。这会是一个潜在的问题，因为恐惧评估的方法会影响结果。我们选择进行线下的类别的评分，因为这是临床诊断的典型的方法，但可能会有人担心这不能直接反映线上的主观恐惧体验。我们的结果表明，两种评估方法至少在一定程度上反应了相似的加工过程。因为我们的训练用来预测离线的主观评分的解码器可以在独立组的fMRI任务中预测在线的评分，其预测能力虽然弱，但是仍是显著的（见补充图S2）。未来的研究需要精确确定恐惧的哪些方面在不同的测量手段下更突出，以及如何准确地概括到与自我报告的恐惧的多个维度。

另外，防御性的反应多层面的，它可以受到多种因素的影响，如威胁迫近。例如，研究结果表明，反应网络（主要包括杏仁核、中脑导水管周围灰质、和中扣带皮质）可能与对威胁和快速逃离决策的初始反应相关，而更多的认知网络（主要包括腹内侧前额叶皮层、海马、后扣带皮层）可能主要参与更复杂的行为反应的形成。我们的方法涉及到对视觉刺激的简单的防御性反应，而这几乎不需要跟威胁性刺激的互动。因此，我们很难精确分析到更复杂的防御性反应。

另外一个问题就是情绪状态可能涉及到认知功能（或者是存在交互作用）。因此我们的结果可能反映了交互作用而不是仅仅对恐惧的表征。例如，额叶会被认为参与到认知对情绪的调节以及生理反应网络的调节中。另外，这个脑区的活动与工作记忆和语义信息的提取相关。同样的逻辑也适用于对枕叶、额叶、顶叶和颞腹区域有影响的注意过程。因为我们的实验包括了许多复杂的认知功能比如说工作记忆和注意，我们的结果可能体现了恐惧对认知功能的影响。但这一结果并不会影响我们的结论，因为认知和情感过程之间的复杂的交互作用也可能是心理治疗中一个重要的改变机制，并且这需要进一步的实证研究。

鉴于多体素解码包括了许多参数的选择，本文进行了更客观的独立样本数据的测试。总体而言，我们认为在不同分析下，我们的主要结果是成立的（见图3b，补充S1，S2和补充结果）。有一个问题是对被试间或被试内解码策略的选择。本文选择了被试间解码测量，这是因为在恐惧的主观评分作为解码对象的情况下，两种方法有一些相似之处。但由于被试内的解码器的解码能力较差，特别是每个被试的皮肤电反应的试次数量太少，因此直接比较的方法不可取。因此，本文使用了被试间的解码方法。

另一个我们关心的问题是单个试次数据或合并（平均）数据的运用。用合并（平均）数据来训练解码器是有效的，因为平均的数据可以减少被试内的噪声。然而，测试解码器在原始数据的单个试次中的解码正确率是很必要的。这就是为什么我们选择结合两种方法来在原始数据上测试解码器的原因（本文的两种方法的结果都很好）。

另一个重要的问题是解码器是否能够运用到其他数据集中。我们的解码器在独立的测试数据集中有很好的迁移泛化能力（见图3b），但在不同fMRI任务的数据集上表现较差(补充图S2)。那么如果使用多个任务的数据来训练解码器，可能会允许可以使得解码器的解码能力能够迁移到不同的任务和数据集中。

总结：

总之，本文直接比较了使用功能磁共振数据的机器学习解码器对主观恐惧和相关的生理活动的预测。本文的结果表明，恐惧的主观反应和客观生理指标虽然仍旧相对高度的相关，但明显存在一定程度的分离，且在大脑加工过程中存在一些差异。对恐惧和焦虑症的研究可能会受益于主观的测量方式，因为在主观测量中他们可以得到在生理反应的研究中不容易获得的高阶过程。这可能是一个重要的优化治疗的方法，也是一个能进一步制定具体减轻恐惧和焦虑症相关的主观痛苦的干预治疗的方法。除此以外，本文是被试间任务态MVPA分析方法的典型文献，值得认真学习。