抗菌肽作用机制为败血症治疗打开新思路

了解抗菌肽（AMP）的作用机制对于在设计新的 AMP 疗法至关重要。多项研究强调了两种主要的AMP作用机制：膜破坏和免疫调节。然而，这并不意味着 AMP 不采用其他作用机制。例如，糖肽万古霉素主要通过抑制细胞壁肽聚糖的聚合和交联而不是破坏细菌细胞膜来起作用。
膜破坏
其作用机制涉及膜破坏的 AMP 通常依赖于宿主和病原体膜的不同组成来赋予选择性。哺乳动物细胞表面主要由带中性电荷的磷脂组成，如鞘脂或磷脂酰胆碱。另一方面，很大一部分细菌膜由带负电荷的磷脂组成，例如磷脂酰丝氨酸 (PS)、磷脂酰甘油 (PG) 和心磷脂。此外，围绕革兰氏阳性菌细胞膜的肽聚糖细胞壁含有大量带负电荷的磷壁酸，而革兰氏阴性菌外膜的外叶主要由带负电荷的脂多糖 (LPS) 组成。在这些情况下，一些 AMP 能够选择性地靶向癌细胞而不是正常哺乳动物细胞，这说明了膜成分对 AMP 选择性的重要性。
膜破坏导致细胞死亡的方式可能会有所不同。膜破裂最终会导致重要化学梯度的消散，例如质子或金属离子的化学梯度。由于渗透压，离子梯度的变化会导致水流入细胞，从而导致膨胀并最终破裂。非膜破坏肽通常会干扰重要的细胞内通路。AMP 还可以通过降低细胞进入的屏障，从而促进抗生素到达其细胞内靶标，或通过作用于其他靶标。
AMP 导致膜破裂的趋势的一个吸引人的因素是，它们可能比传统抗生素更适合杀死不仅代谢活跃的细菌细胞，而且还杀死在生物膜结构中大量存在的缓慢生长和休眠的持久细胞。
免疫调节活性
除了通过膜破坏或抑制重要的细胞内过程直接杀死微生物外，许多 AMP 还能够与宿主免疫系统相互作用以调节其炎症反应。
为了应对感染，身体会识别与人体细胞无关的分子。这些分子标记被称为病原体相关分子模式 (PAMP) 和危险相关分子模式 (DAMP)。第一类包括来自微生物的分子，第二类与受损或受压的人体细胞有关。PAMP 和 DAMP 通常由来自先天免疫系统各种细胞的称为模式识别受体 (PRR) 的受体检测。当 PRR 检测到 PAMPs/DAMPs 时，各种信号通路被激活，导致炎症反应。在炎症期间，血管扩张和流向感染/损伤部位的血流量增加使吞噬白细胞（中性粒细胞、巨噬细胞等）和补体系统的组成部分，以蜂拥该区域并对抗入侵的病原体和/或开始修复过程。反应通常是立即的、非特异性的并且受到严格控制。炎症反应期间的细胞内信号传导非常复杂，涉及多种信号通路，最终导致适应性免疫反应的激活。一旦感染得到解决，炎症就会减少，循环白细胞的数量会恢复到基础水平。
开发免疫调节肽作为治疗剂最具挑战性的方面之一是破译肽与免疫系统之间的相互作用。