【有机】JACS：Leiodermatolide A的全合成
海洋天然产物因其新颖的化学结构、广泛的生物活性和独特的作用机制而受到众多有机化学家的广泛关注。Leiodermatolide A是由佛罗里达大西洋大学Harbor Branch海洋学研究所从深水海绵Leiodermatium中分离得到的大环内酯类天然产物。
Leiodermatolide A具有优异的抗肿瘤活性，能以极低的化合物浓度抑制癌细胞的生长和分裂，具有潜在成药价值。从结构上看，Leiodermatolide A具有大环内酯骨架，含有9个手性中心（4个连续手性中心），其中包括一个全碳季碳中心和三个酯基。其因结构的独特性和广泛的生物活性而吸引了诸多有机化学家的注意，但目前只有Paterson和Fürstner教授团队报道了Leiodermatolide A的全合成，但均存在路线长和产率低的问题（Figure 1）。
近日，德克萨斯大学奥斯汀分校的Michael Krische教授课题组利用烯丙基化和炔丙基化策略，以最长线性步骤13步（总步骤38步）成功实现了Leiodermatolide A的全合成。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c06062）。
Leiodermatolide A的逆合成分析（Figure 1）：
基于先前提出的合成思路，作者提出假设：LeiodermatolideA可由片段A、片段B和片段C通过偶联或缩合实现汇聚式合成。片段A可由醛8与烯丙基硅烷4通过Hosomi-Sakurai反应合成得到；片段B可通过醇介导的炔丙基化合成得到；而片段C可由苯基丙烯酸酯11与丙醛12通过Mukaiyama aldol反应、Birman动力学拆分和Dieckmann缩合获得。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
片段A的合成（Scheme 1）：
基于逆合成分析，顺芷醛1与乙酸烯丙酯在Ir催化下发生还原偶联以78%的产率得到化合物2；2经羟基保护和反马氏Wacker氧化以两步70%的产率得到醛3；其再经过Pinnick氧化、TMS重氮甲烷处理和Cu催化的烯丙基取代得到烯丙基硅烷4，作为关键的中间体片段。接着，炔基醛5经Ir催化氢化丁烯基化以58%的产率和98% ee值得到炔丙醇6，再经过Mitsunobu反应和K2CO3水解处理以两步84%的产率得到1,5-烯炔7；利用ClCH2OTIPS保护羟基再经臭氧解得到关键中间体8。最后，作者想利用Lewis酸实现Hosomi-Sakurai反应，但是均无法以高产率得到目标产物。多番尝试后作者发现用AlEtCl2和化合物4处理化合物8，能以62%的产率得到Hosomi-Sakurai产物，其再经两次脱保护得到片段A。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
片段B的合成（Eq. 1）：
利用商业可得的巴豆醛经两步反应合成得到二烯醇10；其再经Ir催化烯炔介导的炔丙基化以三步63%的产率和优异的立体选择性得到片段B。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
片段C的合成（Scheme 2）：
TiCl4介导丙酸苯酯11与丙醛12发生对映选择性aldol加成反应得到化合物13；13分别经(R)-HBTM和LHMDS处理发生动力学拆分和Dieckmann缩合，以两步38%的产率得到环状β-酮酯14，且能够以克级规模合成；14再经过BINOL催化的烯丙基硼化以75%的产率和5:1 dr值得到片段C。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
Leiodermatolide A的合成（Scheme 3）：
完全关键片段的合成后，片段B与片段C在Hoveyda-Grubbs催化剂催化下发生交叉复分解，以47%的产率和10:1 dr值得到化合物15；15经TBAF脱保护、NIS介导的端炔碘代和二亚胺还原三步反应得到顺式乙烯基碘16。接着，16和片段A在Pd催化下发生Sonogashira偶联以60%的产率得到偶联产物17，并且多个裸露羟基无需保护。紧接着，作者尝试利用Fürstner报道的Zn(Cu/Ag)汞齐法对化合物17进行不对称烯炔还原，但发现存在过度还原和产物异构化的问题。于是作者另辟蹊径，发现利用铑阳离子催化剂能够实现选择性还原并保持构型。作者还发现仅用Cl3CC(O)NCO处理C7,C9-二醇会得到C7位和C9位的氨基甲酰化异构体（8:1），而C7位氨基甲酰化产物并不是目标产物。加入9-BBN后，能以65%的产率得到C9位氨基甲酰化产物（Eq. 2）。因此，化合物17经DMAP缩合、Rh催化氢化和氨基甲酰化三步反应得到目标化合物Leiodermatolide A。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
小结：作者利用“烯丙基化/丁烯基化/炔丙基化”的合成策略，以商业可得的化合物为起始物料成功实现了Leiodermatolide A的高效全合成，该合成策略高效简洁且具有借鉴意义。