【遗传】酪氨酸血症I型遗传学分析

酪氨酸血症(hereditary tyrosinemia, HT) 是酪氨酸( tyrosine, TYR) 分解通路上酶的缺陷导致血液中TYR增高所致， 根据酶缺陷种类不同分为三类: HT II型、HT II型、HT III型。三种类型的 HT 均为常染色体隐性遗传病。

一、临床表现与诊断要点

酪氨酸血症(hereditary tyrosinemia，HT) 是酪氨酸(tyrosine，TYＲ) 分解通路上酶的缺陷导致血液中 TYＲ 增高所致，根据酶缺陷种类不同分为三类:HTⅠ型是最严重的亚型，又称肝-肾型酪氨酸血症，由FAH基因发生致病性突变致其编码的延胡索酰乙酰乙酸水解酶(fumarylacetoacetatehydrolase，FAH，主要位于肝肾组织) 缺陷， 导致延胡索酰乙酰乙酸(fumarylacetoacetate，FAA) 不能水解为延胡索酸及乙酰乙酸; HTⅡ型，又称眼-皮肤型酪氨酸血症，是TAT基因致病性突变致其编码的酪氨酸转氨酶 (tyrosineaminotransferase，TAT，主要位于肝脏) 功能缺陷，使酪氨酸不能转变成4-羟基苯丙酮酸; HTⅢ型是HPD基因发生致病性突变致其编码的4-羟基苯丙酮酸双加氧酶(4-hydroxyphenylpyruvatedioxygenase，HPD，主要位于肾脏) 功能缺陷，使4-羟基苯丙酮酸不能转化成尿黑酸。三种类型的HT均为常染色体隐性遗传病。目前国内报道多为HTⅠ型，且因酪氨酸血症I型临床病理表现多样，较严重，发病率高，而受到广泛关注。

酪氨酸血症I型发病率为约为1/100,000-1/120,000新生儿（OMIM：Mitchell et al 2001）。因其临床表现多样，估计少于50%的患者在其存活时被确诊。II型发病率约为1/250,000，III型罕见（Genetics Home Reference）。

遗传性酪氨酸血症Ⅰ型国内有个别报道。临床表现为呕吐、腹泻、呼吸困难、 黄疸、低血糖昏迷、抽搐以及结节性肝硬化及多发性肾近曲小管缺陷，后者常引起佝偻病与凡可尼综合征；急性多于３～８岁死于肝肾功能衰竭。部分患者可出现以严重出血倾向为主要表现的“肝病危象”，以痛性伸肌张力增高、呕吐和肠梗阻、肌张力和自残为表现的“神经危象”。未经治疗的患者通常于10岁前因肝衰竭、神经危象、肝细胞癌而死亡。Ⅱ 型可表现为血小板减少症、皮肤变黑；白内障、 智力缺陷等，无明显的肝肾损害，发病缓慢，寿命较长。由于遗传代谢病临床表现多样无典型性， 多诊断为婴儿肝炎综合征。随着医疗技术水平的提高， 代谢性疾病逐渐被医务工作者所认识， 对可疑病例在排除感染， 特别是巨细胞病毒、 乙肝病毒感染及胆道闭锁可能后做遗传代谢病筛查。诊断治疗越早， 结果越好。

高酪氨酸水平会抑制色氨酸（Trp）进出大脑的。

酪氨酸血症的治疗以低蛋白、低酪氨酸、低苯丙氨酸饮食为主，以减少酪氨酸的摄入从而减少异常的中间代谢产物。目前尼替西农（对羟基丙酮酸加双氧酶抑制剂，4-HPPD） 作为新型治疗遗传性酪氨酸血症的药物通过阻止4羟基苯丙酮酸向尿黑酸转化，减少异常中间代谢产物如琥珀酰丙酮A、琥珀酰丙酮的产生，从而发挥治疗作用，该药能极大改善酸血症I型的预后。

二、遗传学分析

酪氨酸血症I型为常染色体隐性遗传（AR）。致病基因是FAH，位于常染色体15q25.1，包含14个外显子长约33kb(NM_000137.2)。已有几十种突变报导，依地区不同，热点突变的分析也不同。

当男女双方在FAH基因上均携带致病突变，则其后代有25%的患病风险。可选择自然妊娠（到具有分子诊断能力的产前诊断中心进行产前诊断）或辅助生殖（进行植入前遗传学诊断-产前诊断）。