全合成｜Borhan《ACIE》(–)-Salinosporamide A

引言

第一作作者是Hadi Gholami

通讯作者是Babak Borhan

该研究报道通过后期C-H插入为关键步骤，实现蛋白酶体抑制剂(-)-Salinosporamide A的全合成：

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 简介

(-)- salinosporamide A(1)是一种20S蛋白酶体的有效抑制剂，于2003年由Fenical和同事从海洋沉积物中发现的海洋来源中分离出来。

(-)-salinosporamide A由于其独特的抗癌活性，已进入治疗多发性骨髓瘤的人体临床试验。随着其重要的生物学特性，(-)-salinosporamide A含有一个高度功能化的骨架，为反应发现提供了一个独特的机会。

Salinosporamide A具有高度装饰的吡啶酮核内的双环b内酯，该核内包含五个相邻的立体中心，其结构特点激发了其在合成体系中的多种制备策略的巨大活性。

在分离一年之后，Corey和同事首次报道了salinosporamide A的完全合成。这一突破性合成的一个亮点是他们巧妙的最后策略，即安装环己基部分。这已经成为后来大多数成功的合成采用的标准策略。战略上，大多数报道的salinosporamide A的合成方法不同，主要区别在于如何构建吡咯烷酮核心。

作者尝试利用串联aza Payne/水胺化反应，创建包含在Salinosporamide A中的吡啶酮核

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逆合成分析

对于目标化合物，作者进行相应的逆合成解析如下所示：

最初，我们的逆合成计划要求对3进行C5酰化，以得到一般结构7，为与C4羟基形成b-内酯作好准备

吡咯烷酮3将从路易斯酸激活的环氧化合物4的开环衍生得到，这也将为C3烯丙基的引入铺平道路。

5的aza-Payne/氢胺化，是通过官能基团操作和Cordova的对映选择性叠氮基化方案得到的，将转化为4。

但是通过阴离子、阳离子和自由基途径对C5进行功能化的尝试都失败了。C5取代是通过乙烯溴2的C-H插入反应实现的，通过原位生成乙烯碳，产生一个嵌入烯烃的双环体系，可以转化为必需的羰基功能。后者的官能团相互转换得到目标化合物1

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合成过程

根据逆合成解析，作者开始进行目标化合物的制备。

首先进行手性环内酰胺关键片段的制备，合成如下所示：

合成从市售的醇6开始，它被保护为TBS醚，然后烯丙基氧化以高总收率生成a,b-不饱和醛8。

随后，采用Cordova的方法对8进行了不对称叠氮基化，手性叠氮基10收率为88%，对映选择性极佳。

作者以前已经证明，螯合引导下的乙基溴化镁加到氮丙啶醛中，类似于10，具有高水平的立体控制。因此，乙炔基溴化镁与10的反应提供了氮丙啶醇5作为一个单一的非对映体(5的结构通过x射线晶体学确定)。

通过加入Corey-Chaykovsky试剂开始aza-Payne/hydroamination序列，并经NaH预处理得到烯酰胺 4。烯酰胺粗品很容易通过臭氧水解得到吡咯烷酮11，两步收率几乎为定量。

粗产物11随后暴露在醚中的溴化镁中，导致在环氧基团上形成一个高度区域和非对映选择性的溴。从丙炔醇5以高总收率制备溴醇12(三步收率为86%)，并通过X射线晶体学进一步验证了其结构。

自由基介导的a-溴内酰胺12与烯丙基三丁基锡的烯丙基化，将三碳安装在C3，有利于所需的非对映体15（3:1）。经验研究，在室温下用催化丁烷处理非对映体混合物，使C3完全异构化，生成15。

超声作用下，镁在甲醇中去除甲苯基提供了化合物16(结构经x射线晶体学验证)，在C5处保持酰化平衡。

随后，作者进一步研究N-烷基化和并环的制备：

吡咯烷酮15通过C5官能化，可以转化为相应的化合物17；如果是通过阴离子测量，可以转化为C5羧酸酯基或醛化合物；经过自由基策略，可以实现N烷基化；如果是阳离子策略，则C5可以转变为烯基

作者使用NaH在DMF中处理四氢吡咯烷酮16，再和溴代烯丙基溴反应，实现N上烷基化，转化得到所需的化合物2

随后，在强碱KHMDS处理后，经历分子内卡宾C-H插入反应，实现了两个五元并环的合成，得到具有核心骨架的关键化合物22

接下来，进行目标化合物的全合成：

烯烃22在四氧化锇和高碘酸钠氧化下，发生断键，生成相应的醛

接着在甲醇和CSA处理下，与分子内羟基发生缩合，得到缩醛23

随后，通过CrO3/Pyr氧化方法，将烯丙胺转化为不饱和酰胺24，该化合物经过X-射线单晶衍射完成结构确证

接着，通过臭氧氧化方法，将环上双键打开，得到相应的醛酮25；该化合物经过亚氯酸钠和亚膦酸钠处理，将醛氧化为羧酸，接着与TMSCHN2反应，生成相应的羧酸甲酯；在Boc2O和DMAP处理下，将酰胺进行保护

使用TBAF脱去羟基上的硅基保护基，再用DMP氧化，伯醇被氧化为相应醛；随后与有机锌试剂反应，以高收率（92%）和优秀的非对映选择性（>99:1 dr）获得加成的仲醇29

使用TAF将缩醛开环，再经硼氢化钠还原，得到二醇30，收率65%

接下来，在[MeAlTeMe]2处理后，再用BOPCl活化，可以得到内酯31

最后，使用PPh3Cl2对伯醇进行氯化，完成最终目标化合物的全合成

化解 chem，一起全合成