颅内高压的管理：综述
叶志文 吴朝 翻译 马新华 校对
摘要
综述目的：颅内压（ICP）管理的原则仍是神经内科医生的必备技能，恰当的治疗能预防中枢神经系统的继发性损伤。这篇文献综述旨在：探讨引起颅内高压的病理改变，总结评估颅内压的诊断方法，呈现推动重症监护病房临床护理的循证治疗模式。
最新发现：最近讨论的话题包括颅内压诊断和监测的有创和无创方法，低温治疗、高渗治疗、药物干预和外科治疗的最新进展。作者还展示了医院系统用于管理颅内高压患者所使用的算法示例。
总结：最新的进展表明，及时识别和治疗颅内高压可以降低死亡率。我们已经探索了多种治疗方式，并且有证据表明在某些方面有益。进一步的工作将继续明确颅内高压的管理原则。
关键词：颅内压，颅内高压，瞳孔测量，视神经鞘直径，低温，高渗治疗
引言
颅内压管理是神经重症护理的关键，监测颅内压并使其维持在正常水平能够减少神经系统的继发性损伤，降低颅内高压的发病率和死亡率。这篇文献综述旨在：介绍颅内压管理在解剖学和生理学上的基本原则，讨论引起颅内高压的病理改变，总结颅内高压的诊断方法，并且呈现推动重症监护病房临床护理的循证治疗模式。最后，作者还展示了医院系统用于管理颅内高压患者所使用的算法示例。
颅内高压的监测
有创颅内压监测
脑室外引流（EVD）和脑实质内监测器（IPM）等有创方法仍然是测量ICP的金标准。虽然有创颅内压监测在创伤性脑损伤（TBI）患者管理中很常见，但是最近“南美试验的基准证据：颅内压治疗”（BEST:TRIP）试验引发重新评估它的使用。BEST:TRIP是2012年发表的一项随机对照试验，结果显示，与基于临床症状和神经影像学的管理相比，在严重TBI患者中使用IPMs积极进行颅内压监测并不能改善长期结局。Bolivia和Ecuador所处的研究机构里，院前复苏不如其他国家有力，这是一个反对其普遍性的争论点。重症监护病房之后的护理也与其他国家不同，这可能是当地死亡率高达35%原因之一。尽管这是一项经过精心设计、强有力的实验，但是上述的局限性削弱了其在有完善颅内压监测方案国家中的影响力。此外，颅内压监测中的治疗强度较低，因此，颅内压监测也许是一个成本低、效益高、劳动量小的管理病人的方法。在北美和欧洲，神经重症护理没有放弃将有创监测作为颅内压监测的标准，并且这些学者主张继续对相关患者进行颅内压监测。
脑室外引流是诊断颅内高压的金标准，并且，脑脊液引流可作为降低颅内压的一种方法。近来，Bales表示颅内压监测不是徒劳的，并且他强调严重创伤性颅脑损伤患者IPM可能比EVD获益更大。先前颅内压监测没有益处或脑室外引流更优的观点与此相矛盾。不管使用哪种颅内压监测器，都必须考虑其可能出现的并发症，包括脑室造瘘术后感染、手术出血和监测器错位。
视神经鞘的无创超声检查
随着超声在医院中应用越来越广泛，床边即时诊断，如视神经鞘直径(ONSD)测量变得越来越普遍。视神经和视神经鞘的间隙与蛛网膜下腔相连，这一生理特性使得颅内压的变化能够快速传递到球后鞘，并导致其扩张。最近，meta分析已经证实了ONSD在创伤性颅脑损伤患者中监测颅内高压的有效性，曲线下面积为0.981和0.932。每一个meta分析包含320到350例患者，大部分为单中心前瞻性研究，研究对象是颅内高压发生率高（13.6-83%）的急诊TBI患者。注意的是，一些研究确实存在偏倚，包括不正确的盲法。大部分研究把颅内压高于20mmHg定义为颅内高压，仅有2项认为应大于25mmHg，所有研究都测量了眼球后3毫米的ONSD，每侧眼测量2-3次；然而，反映颅内高压ONSD的范围从0.48cm到0.63cm。最近的研究试图通过不同的测量方法来克服这种可变性。Agrawal 等人表示，ONSD测量方法中冠状轴声波具有较小的可变性，然而它却不能够复制轴向声波测量颅内压的效果。Du 等人在ONSD基础上利用眼球横径（ETD），将ETD与ONSD形成比率（ETD/ONSD），这个比值对于颅内高压的测量优于单纯的ONSD数值。同样，他们还发现了先前的研究对颅内高压的最佳诊断有不同的ETD/ONSD的比率阈值（0.25比0.29）。
尽管在TBI患者中的应用前景十分可观，但在急性肝衰竭患者中，ONSD预测颅内高压的表现并不理想，ONSD的曲线下面积仅为0.59 (85%置信区间0.37-0.79)。然而，利用脑灌注压（CCP）技术，经颅多普勒（TCD）估测的颅内压具有良好的相关性及阴性预测值。由于脑水肿和颅内高压的高发生率以及并发的严重凝血障碍限制了有创颅内压监测的安全性，在TBI患者中实施无创监测变得至关重要。然而，总的来说，采用TCD进行无创颅内压监测的准确性在各项研究中各不相同，没有达到取代侵入性监测所需的准确度。
尽管ONSD存在不足，Rajajee仍然建议，通过内部标准化来找到一个与颅内压高于20mmHg相关联的ONSD界值，从而解决由技术和操作人员所导致的差异。标准化后，OSND-US在TBI患者的临床实践中将会十分强大，因为其在床旁的可及性、获取信息的速度和诊断颅内高压的准确性。
虽然最常研究 ONSD 与瞬时测量的 ICP 的相关性,它还可以用于预测患者入院期间是否会发生颅内高压。在一组严重的TBI患者中，Robba发现，重症监护室（ICU）中患者平均颅内压、颅内压超过20mmHg的持续时间以及ICU死亡率均与初次入院ONSD测量值显著相关。然而，为了能够使用ONSD作为预测指数，我们要做更多的研究来证实。
瞳孔测量
普遍认为，瞳孔大小及其反应性是神经系统体格检查的定性指标，然而，利用瞳孔计获得更为定量的数据也能为颅内高压提供有效的证据。Chen 等人指出，神经瞳孔指数(NPi)（整合瞳孔大小、潜伏期、收缩速度以及膨胀速度）成功地反映甚至预测平均16小时以内的颅内高压。NPi将研究队列分为3组：正常NPi（3-5）（ICP的平均峰值19.6mmHg）、异常NPi(＜3 )(ICP平均峰值30.5mmHg)及NPi无反应组（＜3）（ICP平均峰值33.8mmHg）。在考虑颅内压和NPi趋势时，颅内压平均峰值有统计学差异，尽管该研究没有解决与正常 ICP 值相关的单点异常 NPi 值的概念。但最近的研究已经提供了令人激动的实验证据，早在高渗治疗后2小时就显示出NPi改善，突出说明瞳孔测量是验证高渗干预措施疗效当然非侵袭性方法。
脑电图
神经重症护理中多模态监测的出现，为利用连续脑电图（cEEG）评估患者状况提供了途径。Newey 等人展示了一个案例，脑水肿的存在已经被 cEEG 不对称所提示，在患者出现任何临床症状之前，该不对称演变为爆发抑制。一些引起颅内高压的病理改变会导致癫痫发作，而癫痫也会让大脑处于高代谢状态，从而增加大脑血流灌注（CBF）及升高颅内压。因此，对于颅内高压相关颅内病变的患者，积极主动地识别并终止癫痫发作是一个管理目标。当脑灌注明显受限时，单独的cEEG记录才会对颅内高压有较好的敏感性，然而，利用定量cEEG参数，有利于发现更细微脑灌注变化，进而提示亚临床颅内高压。Hartings等人证明皮质扩散抑制(CSD)时机与血压不稳定和颅内压升高有关，然而他们没有办法证明究竟是CSD引起颅内高压还是颅内高压导致CSD。目前，由于cEEG的敏感性不佳，并未严格用作无创ICP监测器。但在恰当情况下使用，它确实能够为发现ICP升高提供有价值的线索。
颅内高压的治疗
高渗和药物治疗
当颅内病变引起局灶性脑水肿时，高渗治疗（HOT）主要通过脑血管回收脑组织间隙液体，进而减轻脑水肿及降低颅内压。已经证明，高渗治疗在TBI相关水肿、卒中相关水肿和颅内出血（ICH）血肿周围水肿中有益。高渗治疗（HOT）的主要药物是甘露醇和高渗盐水（HTS）。药物的选择取决于患者合并症和病变特点，如容量状况和血浆渗透压，目的是尽可能降低HOT引起的副作用。Gu等发表了一篇包括12项比较HTS和甘露醇的随机对照试验(RCT)的meta分析，总体上，没有证据表明高渗盐水或甘露醇在降低颅内压中哪一个疗效更佳(p=0.149，12项研究中11项)。然而，在降低颅内压及药物治疗耗时上，与高渗盐水相比，甘露醇所需时间更长(p=0.044，12项研究中8项)。采用格拉斯哥量表评估神经功能(相对风险1.17，p=0.258，12项研究中5项)及患者死亡率(相对风险0.78，p=0.216；12项研究中6项)，两ryter者没有明显差异。但两者纳入研究的样本量、样本标准(如TBI和非TBI神经外科患者)、研究设计(如交叉对照试验)和定义阈值等方面存在差异。作者试图通过根据研究变量和提供的数据有选择地比较12个RCT的比例来限制这一点，但是，仍然存在差异。Mangat等人使用了 25 对病例对照匹配的HTS和甘露醇的小样本，证明了在累计颅内高压时间上，高渗盐水比甘露醇短（15.5% 比36.5%，p=0.003）。随后在2019年进行的一项使用相同匹配患者数据的研究显示，与甘露醇相比，HTS引起低CPP的天数显著减少。该研究还调查了高 ICP/低 CPP 伴随的累积负担，发现高渗盐水组明显低于甘露醇组。
静脉注射格列苯脲可以通过抑制SUR1受体（缺血时该受体激活和上调会导致微血管不稳定和继发性脑水肿）来预防大半球脑卒中后脑水肿。“格列本脲治疗恶性水肿和卒中的优势”(GAMES-RP)试验显示，在梗死面积大的前循环卒中患者中，症状出现后10小时内给予静脉注射格列苯脲可以降低脑水肿相关死亡率。安慰剂组和干预组之间，静脉注射格列苯脲并没有降低恶性脑水肿的发生率，然而在已发生脑水肿的患者中，根据美国国立卫生研究卒中量表，静脉注射格列苯脲降低了中线移位率和脑水肿恶化程度。但静脉注射格列本脲与较高的去骨瓣减压术相关。对年龄≤70岁的GAMESRP受试者进行事后亚组分析显示，对Barthel指数有显著益处，而在改良的Rankin量表上没有显著益处。
糖皮质激素是治疗颅内肿瘤所致占位效应和颅内高压的主要手段，肿瘤增加颅内组织，也激活炎症级联反应，从而导致瘤周水肿，间质液增加。激素能够抑制血管源性脑水肿并减少占位效应直至最终手术干预。
在“严重头部损伤后糖皮质激素随机化”（MRC-CRASH）试验中，糖皮质激素也在急性头部损伤中进行了检测，格拉斯哥评分小于14的脑损伤患者在8小时内给予静脉甲基泼尼松龙，2周时的结果显示，激素治疗组的死亡率高于安慰剂组，6月时的死亡率也高于安慰剂组。基于这些数据，创伤性脑损伤的治疗中不推荐激素。
创伤性脑损伤后颅内高压的低温治疗
低温治疗的目的在于降低大脑代谢和脑灌注压，从而降低颅内压。尽管“国家急性脑损伤研究:低温”(NABISH)实验对TBI后的预防性低温治疗进行了广泛研究，但最近发表的“减轻创伤性脑损伤的预防性低温治疗”(POLAR)实验中，几乎没有随机对照试验取得了成功，在TBI后的“晚期抢救”中，低温治疗在颅内高压方面的应用较少。EuroTherm3235，一项开放性的RCT研究，作为 TBI 后颅内高压分期治疗的一部分，比较在使用高渗溶液之前使用与不使用低温的疗效。所有受试者均为闭合性脑损伤，颅内压> 20mmHg持续至少5分钟，对1期治疗无效(定义为机械通气、镇静、床头抬至30°、镇痛、CPP优化、+/-脑室造瘘术，或+/-手术切除占位病变)。随机分配到低温组的患者接受治疗性温度调节(TTM)，初始目标为35℃，随即逐渐降低至32℃，直至颅内压低于20mmHg；如果低温治疗无效，则使用高渗溶液。一旦第一阶段治疗未能使颅内压≤20mmHg，对照组立刻接受高渗溶液治疗。一旦开始降温，至少持续48小时，如果颅内压可控制，则使用标准方案复温。主要结局是6个月时扩展的格拉斯哥预后量表(GOS-E)评分。
该试验拟招募600例患者，由于低温组疗效更差，试验在招募和随机387例受试者后提前终止。值得注意的是，基线特征匹配良好。GOS-E评分的总比值比为1.53 (95%置信区间1.02-2.3)，表明低温组结局更差。26%的低温组和37%的对照组患者的GOS-E评分良好(5-8)。值得注意的是，低温组中接受3期治疗(巴比妥类治疗、去骨瓣减压术或进一步的手术干预)，主要是巴比妥类诱导昏迷的患者比例更低(44%比54%)，然而，整个试验研究过程中测量的ICP在组间相似。
这个试验充分证明，32°-35°的低温治疗对TBI颅内高压患者弊大于利。但是许多临床医生在以下情况仍采用低温治疗，这些情况并没有在Eurotherm3235-试验中研究过：
a) 高渗溶液失败后;
b) 严重颅内高压（>25-30mmHg）;
c) 巴比妥酸盐昏迷失败后
以上情况是否使用低温治疗仍不确定，尤其是难治性、严重颅内高压患者。我们对高渗盐水治疗后颅内压大于25mmHg的患者，继续采用TTM管理至33°，目的是减少使用巴比妥类诱导昏迷。然而，没有数据支持在巴比妥类之前采用低温治疗，甚至不使用巴比妥类。图1展示了我们如何将低温治疗纳入颅内高压的阶梯管理中(图1a，b)。
Eurotherm3235实验提供的数据表明，颅内高压阶梯管理中早期使用低温治疗无益。此外，越来越多的证据表明，预防性低温治疗对结局无益，对颅内高压意义不大。结合更早的NABISH试验，对TBI患者采用低温治疗的疑问已经有了答案：根据目前的临床实践，它对患者没有帮助。
创伤性脑损伤后颅内高压的手术减压
“不可控颅内高压骨瓣减压术的随机评估”(RESCUEicp)试验旨在回答，在难治性颅内高压情况下，TBI患者能否在去骨瓣减压术中获益。RESCUEicp旨在克服其前身研究的设计缺点，“去骨瓣减压术”（DECRA）实验，该试验招募了双侧弥漫性脑损伤患者，其颅内压每小时至少15min以上高于20mmHg。表1比较了DECRA和RESCUEicp试验。RESCUEicp纳入了398例TBI患者，组间基线特征匹配良好。RESCUEicp将难治性颅内高压定义为ICP> 25 mmHg，持续1-12小时。随机分配到外科干预组的患者在随机后的4-6小时内接受去骨瓣减压术。主要结局是6个月时扩展的格拉斯哥预后量表(GOS-E)评分，并对“有利结果”进行预先指定的敏感性分析。结果表明，6个月时GOS-E评分存在差异，此外，预先指定的敏感性分析显示手术组预后良好占45.4%，高于对照组（32.4%）（p=0.01）。手术组的死亡率更低，但植物人的比例增加，从而抵消了这一疗效。有趣的是，欧洲大多数招募中心的去骨瓣减压术，2/3是双侧的，这也反映欧洲临床实践模式。对照组中采用巴比妥类的比例为87.5%，而外科组仅9%。更重要的是，对照组中超过1/3的患者最终仍需要外科手术减压，因此弱化了研究中看到的治疗效果。基于这些结论，临床工作者面临与大脑中动脉梗塞患者相似的两难处境：患者是否能够在手术中受益？手术可以拯救生命，但它加重了严重神经系统损害的程度。与家人深入交谈以确定患者的已知愿望，以及就预期结果进行公开对话，对于根据患者个人偏好指导正确管理至关重要。
决定最佳脑灌注压阈值
Ziai分析了来自“血块溶解:评估脑室内出血III期加速消退”(CLEAR-III)试验的499例患者的结局以及ICP和CPP数据，以确定高血压脑室内出血患者的最佳ICP和CPP值。颅内高压并不罕见，每隔4小时所测ICP值超过20mmHg的约占10%，其中，2%超过30mmHg。鉴于ICP值主要来源于TBI文献，这一重要的观察研究发现，持续不缓解的颅内高压即使低至18mmHg，仍然与早死亡率相关。作者提出了基于年龄的不同ICP界值，与年轻人相比，55岁以上患者的ICP界值应该更低（18比22mmHg）。低CPP与死亡率和不良功能预后相关。
结论
随着神经重症监护室的出现，颅内高压一直是目标导向治疗的核心和基准点。从有创颅内压监测到无创监测的转变中取得了长足的进步。然而有创监测，如EVDs，仍然是颅内压监测的金标准，需要的时候，也能进行脑脊液引流。在这些危重患者的护理中也出现了多种治疗途径，并且有证据显示出了益处和疗效。进一步的工作将继续明确颅内高压的管理原则。
中南大学湘雅医院
重症医学科