蹭热点：八卦下这个获批的siRNA药物
首先是新闻，也是意料之中得事情，FDA批了首个siRNA药物Onpattro (patisiran) ，不过看到朋友圈并没有因此躁动，也是十分欣慰，说明大家相比十年前还是理性了很多。
适应症是种外周神经疾病，由遗传性甲状旁腺素介导的淀粉样沉淀引起的。
花开两朵，各表一枝，简单回顾下RNAi的机理，大致根据guide RNA的来源，主要是长链的dsRNA和有颈环结构(hairpin)的pre-miRNA：
前者多是外源，被DICER切割成21-22nt的siRNA，其中的guide链被选择招募到以Argonaute-2为核心的RISC中，这个模型里siRNA的guide链和target mRNA完全配对，这时Ago2的RNase H可以切割(slice)mRNA导致最终的降解；
后者内源产生，基因组最初转录出primary miRNA，首先在细胞核内挨了DROSHA-DGCR8复合物一刀，被expotin 5运输出核孔，剩下的除了RNA结构外和siRNA途径最大的不同就是miRNA靶向的mRNA部位在5'-UTR，而且有2个左右nt的不完全匹配，因此RISC里的Ago-2不具备切割活性，但是可以抑制翻译，同时Ago-2招募TNRC 6A/B/C家族的蛋白，将mRNA定位到P-body最终降解mRNA。
下面这图来自冷泉港的Gregory J. Hannon在2002年的一篇经典综述，也懒得去找最新的model了，八九不离十。
另外需要指出的是，上面的描述只是一个最简单最理想的情况，为什么呢，首先miRNA途径中，DROSHA-DGCR8 的切割也是一个变量，我们这里完全忽略，只考虑细胞质内的情况。哺乳动物只有一种DICER，但是昆虫有两种（1对应miRNA，2对应siRNA），植物有4种。好吧这些也忽略，再看Argonaute，人里面4种，只有Ago2有切割活性，2012年的研究发现将Ago-1/3/4的NTD(N-PAZ)和Ago-2的CTD(MID-PIWI)组成的嵌合蛋白失去了切割活性，反之则获得切割活性。植物里面有10种AGO，各自对应不同的RNA沉默途径（比人的更为复杂）。
另外si-/mi-RNA的加工和装载也需要另一个双链RNA结合蛋白TRBP，果蝇或者粗糙脉孢霉(N.crassa)的AGO-2或QDE-2的成熟和passenger链的移除需要具有外切酶活性的C3PO或QIP，人里面还没有鉴定出相关的蛋白，总之看似简单，其实十分复杂。
所以我们看起来高大上的RNAi治疗也就是模型里提供了一条siRNA而已，但是这个药物的核心就在于RNA 序列的设计，比如具体的长度、靶向的位置等等，另外就是如何运输和靶向并进入细胞，毕竟分子量远远大于小分子。国内的研究可以关注PKU梁子才研究组的文章，相对做的成熟一些。其他组吧有的就是跟风，前几年还做RNAi，现在有的沦落到做ribosome biogenesis或者其它了。
那么接下来就是题目，什么样的适应症适合RNA治疗？还是来看这次的适应症的病因，Familial amyloid polyneuropathy (FAP), also called transthyretin-related hereditary amyloidosis, transthyretin amyloidosis abbreviated also as ATTR (hereditary form), or Corino de Andrade's disease， is caused by a mutation of the TTR gene, located on human chromosome 18q12.1-11.2. A replacement of valine by methionine at position 30 (TTR V30M) is the mutation most commonly found in FAP. The variant TTR is mostly produced by the liver. The transthyretin protein is a tetramer. The tetramer has to dissociate into misfolded monomers to aggregate into a variety of structures including amyloid fibrils. Because most patients are heterozygotes, they deposit both mutant and wild type TTR subnits.
就是很明确了，hATTR一个常染色体的显性遗传。
最常见是单点突变引起的蛋白聚集，这就需要通过降低突变蛋白来解决，因为这不是一个受体or配体(没办法用抗体中和)，也没有酶活性（不好设计小分子抑制剂），同样正常的蛋白是四聚体而异常蛋白是单体无规则聚集（所以也不能用设计小分子去破坏四聚体的界面），那么定向降解最容易想到的就是siRNA疗法了，效果也是杠杠的。另外siRNA的靶向运输也是一个问题，双链的siRNA 40-44个nt，10KDa的大小如何进入细胞是个问题。
所以看Onpattro (patisiran) 三期临床的药效学数据是非常显著的
下面就是主要临床终点和次要临床终点，大家可以看下文献，因为神经系统疾病治疗的评估一直记不住。