“逻辑门” synNotch CAR-T细胞更加精准?

所谓logic-gate的概念源自2016年的一篇cell，在那篇文章中科研人员发现合成性的T细胞可以定制化的按照精准定位的形式输送细胞因子、抗体来对抗原产生反应。

免疫应答的天生性质束缚了CAR-T的疗效：天然应答的某些方面会引起毒副作用，而有时缺乏克服免疫抑制的机制，因此通过定制化来提升安全性和疗效就脱颖而出。合成缺口受体(SyntheticNotch/synNotch Receptor)可以诱导相关因子的转录激活来应对识别特定的抗体。这里的研究显示了synNotch可以在原代T细胞中定制反应程式，可以驱动分泌指定的细胞因子、扭转T细胞分化、局部递送非天然的治疗药物（抗体等）来应对抗原，因此可以在多种疾病中作为普适平台来识别并重塑局部微环境。

近期的Cancer Cell上刊登了synNotch受体的又一个案例，研究人员为了避免ROR1 CAR-T细胞对表达ROR1的正常间质细胞的毒作用，表达了synNotch受体靶向了只在肿瘤种表达的EpCAM或B7-H3，并驱动ROR1 CAR表达，这样当ROR1+的肿瘤和ROR1+的正常细胞分离时没有毒作用，但两者靠近时则相反。因此这种策略能够让CAR-T细胞更加安全的靶向离正常细胞较远的肿瘤细胞。

CAR-T在实体瘤的一个障碍就是如何寻找只在肿瘤细胞表达而不在正常细胞表达的抗原，虽然胶质母细胞瘤中突变的EGFRvIII是肿瘤特异，但表达异质性限定了EGFRvIII CAR-T的疗效；而其他的一些候选靶点。如HER、GD2和间皮素也在多个正常组织表达，针对这些靶点治疗时提高了免疫毒性的风险。

受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）主要在胚胎发育阶段表达，在多种恶性表皮肿瘤和部分B细胞恶性肿瘤上的表达呈现了高度同质性。之前的研究也显示，ROR1与TNBC和LADC患者的更差的预后相关，因为目前已经有多个针对ROR1开展的免疫治疗。

虽然Hudecek发现ROR1 CAR-T可以延长移植了人源的ROR1+ 肿瘤的小鼠的生存，但本文的研究团队却证明一些正常组织也能表达ROR1，这就引发了靶向ROR1引起毒性的怀疑。

组合抗原识别可以用来安全的靶向ROR1这种在肿瘤和正常组织都有表达的分子，这样就需要两个不同的抗原同时存在才能够引发完整的CAR-T细胞抗肿瘤活性。

开头那篇CELL中Roybal等人描述了的SynNotch就是这种类似电路上AND gate(与门)设计中的一个例子，SynNotch受体特异性识别抗原A后诱导了特异性识别抗原B的CAR表达，这样只有两个抗原同时存在的肿瘤细胞才会诱导CAR-T的活性。当时这个研究证明此类逻辑门控是够能区分单阳性和双阳性的肿瘤，但是并没有指出这种设计是否足以严格调控CAR的表达来避免对正常组织的on target off tumor毒性。

下一篇推送介绍的这项研究主要就是建立一个CAR-T的毒性模型来评估改造后的T细胞是否能区分肿瘤细胞和正常组织。更重要的是，科学家们想弄清用synNotch受体平台调控CAR的表达能否缓解CAR-T对正常组织的毒性，同时在实体瘤中是否能够接近肿瘤却又不影响抗肿瘤效应。