2021WCLC：扩大NSCLC的免疫治疗选项，三大PD-(L)1抑制剂的不同走向
2021年世界肺癌大会（WCLC）次日会议中，免疫治疗的探索焦点落在了如何扩大非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫治疗选项上。
前言#
以PD-1(L)抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）的发现和应用，为肿瘤患者带来一种新型治疗方式——免疫治疗，这是肿瘤治疗领域里程碑的事件。两位科学家因此获得2018年诺贝尔生理学和医学奖，更重要的是，无数患者生存获益因此显著改善，PD-1(L)抑制剂由此也拥有了“抗癌神药”的美誉。
然而，这个美好故事还有另外一面。近些年来，研发扎堆、同质化严重等行业乱象逐渐显现，PD-1(L)抑制剂开始面临竞争过度、内卷加剧的局面，已有企业开始选择放弃研发。例如科创板上市公司百奥泰就在今年年初宣布，终止旗下在研PD-1抑制剂BAT1306的临床试验，而在此之前百奥泰已在这个研发项目上累计投入了数千万。
根据百奥泰对放弃开发的原因的解释，预计未来2-3年，全球上市PD-1产品将可能超过20个。中国更是竞争最激烈的地区，全球开发中的154个PD-1产品中，85个由中国企业研发或合作开发（占比达到55%），研发赛道异常拥挤。
繁多的竞品不仅带来了临床试验基地不够、入组患者数量不足、CRO公司竞争激烈以及开发成本严重上涨等问题，也让已上市和仍致力于上市的玩家们不得不面临如何在激烈竞争中拨得头筹的难题。
近期随着多款PD-1(L)抑制剂国内上市，疯狂的价格战引起极大关注，虽然这在一定程度上提高了患者对药物的可及性，但是同质化竞争下仅靠价格战的市场对决，必将是对市场和行业的一种严重伤害，最终并不能真正扩大患者的治疗选择。
如何真正扩大免疫治疗选项，为肿瘤患者带来更多治疗选择？
北京时间午夜交替之时，三位专家上线WCLC口头会议（OA09），为我们带来三个最成功的PD-(L)1抑制剂的探索答案，或许可以为后来者们提供一些思路。
纳武利尤单抗：
双免疫联合化疗治疗脑转移患者
——CheckMate 9LA研究事后分析
CheckMate 9LA研究是一项随机、3期临床试验，纳武利尤单抗（NIVO ）+伊匹木单抗（IPI ）+化疗一线治疗晚期NSCLC患者，与单独化疗相比可显著提高总生存（OS）。
在WCLC本场会议上，学者报告了研究中有/无基线脑转移患者的疗效和安全性结果的事后分析。结果显示在晚期NSCLC基线脑转移患者的亚组人群中，双免疫联合化疗的治疗方案能带来与入组整体人群一致的持续生存获益。
针对有或无基线脑转移的NSCLC患者，两种治疗方案带来的OS HR分别为0.43和0.79，PFS HR分别为0.40和0.74，双免疫联合化疗方案为NSCLC患者尤其是有基线脑转移者带来了显著的生存获益。
会上还展示了有基线脑转移的NSCLC患者的颅内疗效数据。
两种治疗方案颅内ORR分别为39%和20%，中位颅内PFS分别为13.5和4.6个月（HR=0.36）。
小编有话说#
这项研究的数据是很令人兴奋的，神经保护是ICI的诱人前景之一，这也让与会专家们开始好奇其他同类产品的治疗方案是否会带来什么不同。
目前，除了PD-(L)1抑制剂之外，CTLA-4抑制剂也已经在一些黑色素瘤的研究中表现出了甚至更强的颅内疗效。
确切的机制尚未明确，我们期待进一步的研究成果。
阿替利珠单抗：
免疫联合化疗治疗脑转移初治患者
——前瞻性ATEZO-BRAIN研究
ATEZO-BRAIN研究是一项单臂、2期试验，在未接受过治疗、有脑转移的4期非鳞状NSCLC患者中进行，接受卡铂+培美曲塞+阿替利珠单抗治疗。
研究纳入40例受试者，中位随访17.3个月，结果显示：
中位OS为13.2个月，其中32%达到2年
中位PFS为8.9个月，18个月PFS率为24.9%
中位颅内PFS为6.9个月，18个月颅内PFS率为10.4%
小编有话说#
虽然这项研究的结果是有希望的，但是在该项研究结果展示后的讨论中，专家们一致认同：没有放疗的情况下，仅靠免疫联合化疗方案可能并不足够。此外，患者的选择可能非常关键。
这项研究的具体结果要到稍迟些时候才会公布，我们会继续跟踪。
帕博利珠单抗：
免疫联合化疗进攻驱动基因阳性肿瘤
——2期探索性研究
一直以来的观点是，对于EGFR/ALK改变的NSCLC患者，ICI的作用有限。为了探索联合治疗方案在此类患者中的疗效，研究者们开展了一项2期研究，共纳入33例既往接受过靶向治疗的复发性NSCLC患者，接受卡铂+培美曲塞+帕博利珠单抗治疗。
33例患者中，26例EGFR突变、7例ALK重排。原计划是这两个独立队列各招募28例可评估的患者，但是由于入组缓慢，研究已经提前终止。
虽然如此，现有数据结果显示，在复发性EGFR突变NSCLC患者中，免疫联合化疗方案的总缓解率（ORR）、中位无进展生存期（PFS）、中位总生存期（OS）分别为42%、8.3个月、22个月。这提示，非常值得在这一患者人群中对这一联合治疗方案进行进一步研究。
这项研究中，ALK重排队列仅仅纳入了7例患者，且患者进展迅速，中位PFS和OS仅有2.9个月，结果令人失望，但为我们提供了非常有价值的信息。那就是：对于ALK重排NSCLC患者，要强化ALK TKI治疗的重要性，此外迫切需要为此类患者开发后线治疗方案。
小编有话说#
特别值得另外一提的是，针对NSCLC脑转移患者，帕博利珠单抗同样已经进行过一些探索。著名的KEYNOTE 189研究中，有基线脑转移的NSCLC患者PFS HR为0.42，与上文中CheckMate 9LA研究几乎相同（0.40）。
KEYNOTE 189研究治疗方案是免疫联合化疗，而CheckMate 9LA研究在此基础上还联用了另一种免疫治疗，即PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂+化疗的多药联合治疗方案。CTLA-4抑制剂在其中的作用，可能需要头对头研究数据才能知道。
结语#
免疫治疗仍然是肿瘤治疗最有希望的发展方向之一。PD-(L)1抑制剂涉及的适应症最广、市场最为急需，因此企业的积极性很高，资本推波助澜的动力也最强，最终导致了PD-(L)1抑制剂的泡沫被炒得很大。
在国际国内药企扎堆布局PD-(L)1抑制剂的现状下，如何避免走进纯粹“打价格战”的死胡同，思考差异化竞争策略将尤为关键。
探索新的联合用药方案、聚焦脑转移等治疗相对棘手的亚组人群、进攻曾被认为不可行的驱动基因阳性疾病，都是前人正在探索且已经取得一些进展的方向。
赛道拥挤是非常正常的现象，潜力领域必然会是玩家们蜂拥而至的方向。对于还在路上的PD-(L)1抑制剂玩家，内卷不可怕，活下来最好。
2021WCLC免疫治疗
口头会议探索系列
2021WCLC D2：扩大NSCLC免疫治疗选项
声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。
媒体合作请联系：qinlaodehaqian