打破ROS1治疗瓶颈 助力长生存|李晓玲教授讲解ROS1治疗难点及突破
在肿瘤治疗中，靶向治疗为肿瘤患者带来了高效低毒的成功治疗模式，也让肿瘤治疗更加精准化。所有NSCLC中，ROS1+患者占1-2%；中国NSCLC患者中ROS1阳性率2.59%。目前，针对ROS1靶点，克唑替尼、塞瑞替尼等靶向药在临床上显示一定的疗效。那么对于这类患者，如何科学选择合适的抑制剂，科学管理自己的疾病治疗？找药宝典特邀辽宁省肿瘤医院胸内一科主任李晓玲教授为大家讲解。
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找药宝典：
李教授，目前在ROS1的用药顺序上，您有什么样的推荐，在您用药的理念里，觉得优先使用哪些药物？
■ 李晓玲教授：
这个问题是临床上非常实际的问题，从现在药物的可及性上讲，ROS1阳性目前来讲克唑替尼大家用得比较多，而且它的近期疗效和PFS数据是比较好的。同时克唑替尼因ALK位点上市，上市时间较久，用的患者也比较多，用药经验丰富，因此克唑替尼目前可以作为一线选择的一种。除此，目前来讲塞瑞替尼也在国内上市，我认为塞瑞替尼在临床疗效上是一个可供选择的且疗效毫不逊色于克唑替尼的一线药物选择，但是由于药物上市的时间有先后顺序，似乎ROS1阳性这个位点更多被克唑替尼所占领。
在NCCN指南中，由于在中国劳拉替尼尚未上市，临床拿不到，而且仅仅是在今年海南才有，所以当时在NCCN指南中，推荐劳拉替尼作为克唑替尼耐药后的治疗用药，这在美国是可行的，因为他们劳拉已经上市并纳入医保。但是在中国来讲，只能是少部分患者，如果ROS1阳性的、克唑替尼耐药以后，你可以选择劳拉替尼，但是价格昂贵。因此可能更多ROS1阳性患者，一旦克唑替尼耐药后，很多人就选择化疗了，因为化疗医保是能报销的。但事实上塞瑞替尼在临床研究中，也有临床报道显示两例患者接受过克唑替尼的治疗后，选用塞瑞替尼治疗有效。因此我认为对于不愿意化疗的患者，是可以选择塞瑞替尼尝试的。
因为ROS1本身就是非常小众的，我们想做一个大样本的临床研究还是很难，所以在这种既不想做化疗，又拿不到劳拉替尼的患者的情况下，我觉得二线选择塞瑞替尼不失为一个好的选择，临床上我们要结合观者的实际情况来进行选择。
找药宝典：
除了刚才您说的，比如克唑替尼耐药以后选择劳拉、塞瑞替尼这些，在ROS1耐药处理上目前还有哪些进展？
■ 李晓玲教授：
像刚才我讲的那样，在靶向药物耐药的处理上，实际上我们知道一旦患者出现进展以后，理论上，或者理想状态下，我们应该再次活检患者的肿瘤组织标本，再次进行基因检测，然后看其当下位点的突变情况，如果是2032这个位点，我们选用TPX-005和卡博替尼。根据他的位点不同，选择不同的靶向药物。
不过说心里话让我们临床医生记住这么一个小众患者的突变类点的话，我觉得比较难。但我们查出患者的继发突变靶点后，我们可以按照国际上已经发布的这些位点的突变情况来选择对应的药物。
当然由于很多药物即便是出现了继发位点的突变，有一些药物我们也是拿不到的，所以很多情况在临床的实际治疗中，更多的患者选择了化疗。因为现在我们面对的是实实在在的中国老百姓，他们的经济承受能力没有能力去拿到洛普替尼、或者日本的DS-6051B，这些药物还没有上市。
因此，ROS1阳性的患者，克唑替尼或者塞瑞替尼治疗耐药以后，科学的方法还是要进行二次基因检测，然后再指导选择对应的靶向药物，而不是盲吃各类药物，因为既然是靶向治疗，他一定是有对应的靶点，像一把钥匙开一把锁一样。并且随着现代分子生物学的发展，通过液态的活检也可以解决保守患者不愿活检的问题，简单易行地找到后续耐药的机制，所以在后续耐药的处理上，我们还是推崇精准检测，再指导后续治疗。
找药宝典：
李教授，在刚刚您的讲座中，我们也可以看到ROS1的靶向药物，不管是我们的克唑、塞瑞、劳拉，同时也是治疗ALK的药物，ALK和ROS1靶点有什么相通性，特别是对于目前国内可及的二代TKI，在两个靶点的地位是怎么样的？
■ 李晓玲教授：
我曾经看过一个非常漂亮的用树枝来表示不同突变位点的图，ROS1和ALK这两个位点位于同一主干树枝上继续向下分开的两个分杈。简单说，ROS1和ALK确实是有一些地方是相似的，但也有不同的地方。比如说ALK和ROS1同时可以用克唑替尼，能够实现近期疗效上的改善。还有劳拉替尼，劳拉替尼可以作为一个耐药后的药物选择，对ALK和对ROS1都能起到很好的作用，这是他们相同的地方，都可以应用克唑替尼，都可以选择塞瑞替尼，还有都可以选择劳拉替。但是又有一些不同的地方，比如像阿来替尼，这个药的研发中，丝毫没有提到ROS1的问题。所以在基因的生物进化过程中，我们发现了ROS1和ALK他们好像是一个家系中的两个小分枝。
第二个问题，二代TKI在这两个靶点的地位如何呢？塞瑞替尼的一线既可以用于ALK的治疗、也可以用于ROS1的治疗；但阿来替尼只能用于ALK突变的应用，但不能用于ROS1的应用。
找药宝典：
好的，李教授刚刚您提到了ALK和ROS1可能是有一定的相通性的。那在我们ALK的治疗中ALK靶点被称为钻石突变，因为它的治疗疗效非常好，尤其是我们塞瑞替尼ASCEND8研究中，它三年OS率依然是在90%以上，那对于ROS1的治疗上，你有什么畅想吗？
■ 李晓玲教授：
ROS1虽然是一个非常小众的靶点，但它的疗效非常好，可以达到PFS 19-21个月的疗效。我曾经遇到一个患者，来了就是一个心包积液的患者，当时状态非常差，而且有右上肢血栓，当时别的医院都当成了心脏疾病处理，后来最终确定是肺癌引起的。我们就给予患者对症治疗，初始还没有进行ROS1的排查，我们就给他进行化疗，化疗以后进行维持治疗，维持治疗进展后，我们做了一个组织标本检测，就发现了ROS1这个位点突变，我们上来就给他用了克唑替尼，用了一年多的时间，病人从得病到最后死亡，存活时间三年多，所以我觉得ROS1这个靶点，实际上患者的生存是比较好。
非常遗憾的是，当时时间很早，我们国内还拿不到塞瑞替尼，如果能拿到塞瑞替尼的话，我一定会让他尝试塞瑞替尼，患者有希望能存活更长时间。
我们有刚才讲了非常多的ROS1位点的药物不断在研发，实际ROS1位点阳性的患者，有的时候对NTRK1靶点的药物也同样有效。所以针对NTRK1这个洛普替尼、恩曲替尼，同样对ROS1也是非常有效的，美国的瑞普替尼，还有日本的DS-6501b，一线治疗有效率也非常高，而且二线的治疗达到了50%以上，期待国际上有更多的、更好的后续药物的跟进，一定会让这部分病人活得更长，活得更好。
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