如何鉴别原发和继发的lgA肾病
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(教学病例）
47岁男性，2012年8月出现下肢水肿。2013年2月就诊于当地诊所，发现全身水肿，体重增加至113 kg 。同时检测到蛋白尿（5.2 g/d）。接受呋塞米治疗（100 mg/d），并限制盐和液体摄入，体重减轻到 90 kg
既往史：34年每天喝三分之一瓶威士忌，已经有34年
体检：身高174 cm，体重90.0 kg，血压144/88 mmHg，双下肢水肿
实验室检查：
· 总蛋白 6.0 g/dL，白蛋白 2.7 g/dL ·BUN 23 mg/dL ，Scr 1.66 mg/dL
· 尿蛋白 1.17 g/d，尿红细胞>100 个/HPF
· CT显示胃静脉曲张，与左肾静脉吻合，有肝硬化和脾肿大
· 其他指标详见下表
1
免疫荧光
IgA、IgM和 C3 呈阳性，主要在系膜和 毛细血管壁，并且IgA1 强于 IgA2
2
光镜
24个肾小球，8个全球硬化，其余小球表现为系膜基质轻-中度扩张伴系膜细胞增生，部分毛细血管壁呈现铁丝圈样改变，有内皮细胞肿胀
3
电镜
EM：系膜区和内皮下大量电子致密物沉积
Q
诊断与鉴别诊断？
诊断与随访
诊断考虑为
IgA肾病，继发于酒精性肝硬化
随访：
治疗给予静脉注射甲基强的松龙（每天 0.5 g，连续三天），然后隔天口服 30 mg 的强的松，每两个月减量 5 mg，并在 1 年后停药。同时给予奥美沙坦 40 mg/d 来控制血压
六个月后，蛋白尿减少到< 0.1 g/d。尽管在停用强的松后蛋白尿完全缓解，但肾功能障碍仍然存在（具体实验室指标见上面的表格），因此做重复肾活检以重新评估
1
免疫荧光
IgA、IgA1、IgM和 C3 仍然阳性，但强度降低
2
光镜
23个肾小球，5个全球硬化，其余小球系膜增生和铁丝圈样改变明显改善
3
电镜
系膜区和内皮下的电子致密物数量明显减少
拓展
· 在肝硬化患者中，血清总 IgA 水平比正常水平高 2-4 倍，其中 25-45% 为聚合体
· >50% 肝硬化患者的尸检中发现肾小球系膜区有 lgA 沉积，同时伴有补体沉积
· 7%的非硬化性门静脉纤维化患者有轻度蛋白尿，肾活检显示轻度系膜增生；这些病人如果因为门静脉高压接受脾肾分流手术，五年内32% 的患者出现肾病综合征，病理表现以IgAN为主
· 肝硬化导致IgAN的原因可能有两个：
IgA合成增加。肝硬化时黏膜完整性改变和肝脏免疫功能受损，导致循环中细菌产物易位，影响免疫细胞分泌球蛋白的功能。在体外研究中，肝硬化患者的外周血单核细胞产生IgA 的量比健康对照细胞高 10 至 20 倍
IgA的清除减少。肝脏是循环 IgA 分解代谢的主要场所。如下图所示，IgA 在肝脏内的分解代谢包括以下步骤：1) 循环 IgA 通过内皮窗孔到达肝窦并进入 Disse 空间；2) IgA以钙依赖性方式与肝细胞上的ASGP-R结合；3）与ASGP-R结合的IgA被囊泡内化；4) 含有 IgA的囊泡与溶酶体融合，导致 IgA 分解代谢降解。
因此，ASGP-R 分布异常、肝细胞丢失、内皮窗孔数量/尺寸减少，以及门静脉高压伴门体分流，都可以抑制 IgA 和含 IgA 免疫复合物的肝脏清除。
此外，肝硬化时 IFN-γ 增加可以导致外周血单核细胞对 IgA 内吞的缺陷，进而减少髓细胞对 IgA 的清除
· 肝硬化继发的IgAN与原发性IgAN的区别：
1. IgA1 存在O-聚糖和N-聚糖（如下图所示）。原发性IgAN已经证明存在铰链区O-聚糖的异常，而继发于肝硬化的IgAN 同时存在O-聚糖和N-聚糖的异常，而且强度和位点与原发性有所不同
2.两者都存在循环免疫复合物以及肾小球内IgA受体（CD71）的上调
3.与来自原发性IgAN 的IgA1 不同，来自继发性IgAN 的IgA1 没有在体外刺激系膜细胞增殖
4.在继发于肝硬化的IgAN 肾活检标本中，只有少数系膜细胞细胞被 Ki67 抗体（细胞增殖标记物）染色，而在原发性 IgAN 肾活检标本中，多个细胞染色呈阳性
上期发散性思维的问题
狼疮肾炎中，小管间质病变是否与小球病变平行？
回答
可以不平行
一些LN病例出现严重的肾小球损伤但肾小管间质变化轻微，反之亦然。对于前者，一般处于LN 的早期阶段，这些病例往往在出现肾脏表现和肾活检之间的间隔比较短，也这意味着这些病例中的间质病变可能是小球损伤的结果。然而，对于那些小球损伤较轻、肾小管间质改变较明显的病例，小管间质病变可能不仅是肾小球损伤的结果，也是狼疮性肾炎的重要参与者。对于一些患者，间质变化可能是LN 的主要肾脏病变
多变量 Cox 风险分析显示肌酐加倍或终末期肾病的风险增加与肾小管间质病变成正相关，这里的小管间质病变包括慢性的纤维化/小管萎缩，也包括间质炎症
在一些接受重复肾活检的患者中，尽管患者在免疫抑制治疗后达到临床缓解，但肾小管间质评分恶化。因此，未来可能需要直接针对LN 肾小管间质损伤的进一步治疗
本期发散性思维：
除了肝硬化，还有哪些疾病容易引起继发性IgAN？
参考文献
1. BMC Nephrol. 2017 Dec 13;18(1):362
2. Am J Kidney Dis. 1987 Mar;9(3):183-90
3. Kidney Int. 1997 Aug;52(2):482-5
4. Kidney Int. 2018 Oct;94(4):674-681
By 肾世风云·Haiyang
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