利司那肽注射液

【药品名称】	利司那肽注射液
【英文名称】	Lixisenatide Injection
【别       名】	利时敏
【剂       型】	针剂
【规       格】	0.10mg/ml，3ml/支
【药品分类】	GLP-1受体激动剂类降血糖药
【参考价格】	420.00元
【贮藏方法】	于2-8℃避光、密闭贮藏和运输。

【药理作用】

利司那肽是一种GLP-1受体激动剂。GLP-1是内源性肠促胰岛素激素，利司那肽通过与GLP-1受体的特异性相互作用，促进胰腺β细胞葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，减少胰高血糖素的分泌，延缓胃排空。

【药代动力学】

吸收：2型糖尿病患者皮下给药后，利司那肽的吸收率迅速，且不受给药剂量的影响。不论剂量大小和是否单次或多次给药，2型糖尿病患者中的中位tmax均为1至3.5小时。利司那肽在腹部、大腿或上臂皮下给药的吸收率之间无临床相关差异。

分布：利司那肽与人血浆蛋白有中等水平的结合（55%)。利司那肽皮下给药后的表观分布容积（Vz/F)为约100L。

生物转化和清除：作为一种肽，利司那肽通过肾小球滤过清除，然后经过肾小管重吸收及后续的代谢降解，产生更小的肽和氨基酸，它们再次进入蛋白质代谢过程。在2型糖尿病患者中多次给药后，平均终末半衰期为约3小时，平均表观清除率（CL/F)约35L/h。

【相互作用】

利司那肽是一种肽，不经细胞色素P450代谢。在体外研究中，利司那肽不影响细胞色素P450酶或人转运蛋白的活性。利司那肽对胃排空的延迟可能会影响口服药物的吸收。接受治疗窗窄的药物或需要密切临床监测的药物治疗时，应严密观察，尤其是在开始利司那肽治疗时。这类药物应该用与利司那肽相关的统一方式服用。如果这类药物与食物同时服用，应告知患者不要在服用这类药物的这一餐注射利司那肽。对于疗效部分依赖于阈浓度的口服药物，如抗生素，应建议患者在利司那肽注射前至少1小时或注射后至少4小时服用这些药物。对含有胃降解敏感成分的抗胃溶作用的制剂，应在利司那肽注射前1小时或注射后4小时使用。

对乙酰氨基酚：使用对乙酰氨基酚作为模型药物，以评估利司那肽对胃排空的影响。无论何时给药（利司那肽注射前或后），单次口服对乙酰氨基酚1000 mg后，对乙酰氨基酚的AUC和t1/2均无变化。利司那肽10µg注射后1小时或4小时给药时，对乙酰氨基酚的Cmax分别下降了29%和31%,中位tmax分别延迟了2小时和1.75小时。使用20µg的维持剂量预计tmax进一步延迟，Cmax进一步减小。当在注射利司那肽前1小时使用对乙酰氨基酚时，未观察到利司那肽对对乙酰氨基酚Cmax和tmax的影响。根据这些结果，使用对乙酰氨基酚时不需要进行剂量调整，但在注射利司那肽后1-4小时内使用对乙酰氨基酚时，观察到对乙酰氨基酚的tmax延迟，如果需要迅速起效时应考虑到这点。

阿托伐他汀：利司那肽20µg与阿托伐他汀40mg在早晨同时给药6天后，阿托伐他汀的暴露水平未受影响，而Cmax下降31%，tmax延迟3.25小时。当阿托伐他汀在晚上给药而利司那肽在早晨给药时，未观察到tmax的延长，但阿托伐他汀AUC和Cmax则分别升高了27%和66%。这些变化没有临床意义，因此阿托伐他汀与利司那肽同时用药时无需剂量调整。

华法林和其他香豆素衍生物：华法林25mg与利司那肽20µg多次联用后，其AUC或INR(国际标准化比值）均未受到影响，而Cmax减少19%，tmax延迟了7小时。根据这些结果，华法林与利司那肽同时给药时无需剂量调整。但在利司那肽治疗开始或结束时，建议对接受华法林和/或香豆素衍生物治疗的患者频繁监测INR。

地高辛：在稳态下联用利司那肽20µg与地高辛0.25mg后，地高辛的AUC未受影响，其tmax延迟了1.5小时，Cmax下降了26%。根据这些结果，地高辛与利司那肽同时给药时无需剂量调整。

雷米普利：利司那肽20µg与雷米普利5mg同时给药6天后，雷米普利的AUC增加了21%,而其Cmax则下降了63%。活性代谢产物（雷米普利拉）的AUC和Cmax未受到影响。雷米普利和雷米普利拉的延迟了约2.5小时。根据这些结果，雷米普利与利司那肽同时给药时无需剂量调整。

【适应病症】

本品适用于在饮食控制和运动基础上接受二甲双胍单药或联合磺脲类药物治疗血糖控制不佳的成年2型糖尿病患者，以达到血糖的控制目标。

【用法用量】

起始剂量：本品起始剂量为10µg，每日一次，应用14天。

维持剂量：在第15天开始20µg为固定维持剂量，每日一次。

本品每日一次给药，给药时间在每日任何一餐前一小时内。当选择了最方便的一餐后，最好在同一餐前注射。如果遗漏了一次给药，应在下一餐前一小时内注射。当在二甲双胍治疗的基础上加用本品时，二甲双胍的剂量可保持不变。当在磺脲类药物治疗的基础上加用本品时，可考虑减少磺脲类药物的剂量，以降低低血糖的风险。使用本品时无需进行专门的血糖监测。然而，当本品与磺脲类药物联用时，可能需要进行血糖监测或自我血糖监测，以调整磺脲类药物的剂量。

【特殊人群】

老年人：不需要根据年龄调整剂量。

肾功能损伤：轻度或中度肾功能损害患者无需剂量调整。尚无在重度肾功能损害（肌酐清除率<30 ml/分）或终末期肾病患者中的治疗经验，因此不推荐在这些人群中使用本品（见

肝功能损伤：肝功能损伤患者无需调整剂量。（见【药代动力学】)。

儿科人群：本品在儿童以及18岁以下青少年中使用的安全性和有效性尚未建立。无相关数据，不推荐使用。

【给药方法】本品经皮下注射给药，注射部位可选择大腿、腹部或上臂。本品不可静脉或肌内注射。

【不良反应】

安全性总结：超过2600例患者已在8项大型安慰剂对照或阳性药物对照的Ⅲ期研究中接受了本品治疗。临床研究中报告最频繁的不良反应为恶心、呕吐和腹泻。这些反应大多是轻度和一过性的。此外，也发生了低血糖、头痛和过敏反应。

注射部位反应：

在安慰剂对照研究的24周主要治疗期间，3.9%的患者在使用本品治疗期间，报告了注射部位反应，而安慰剂治疗患者有1.4%报告了此类反应。该注射反应大多属轻度，通常未导致治疗停止。

免疫原性：

与含蛋白质或肽的药物的潜在免疫原性一致，患者在接受本品治疗可能会出现抗利司那肽抗体；在安慰剂对照研究的主要治疗期（24周）结束时，69.8%的利司那肽治疗患者呈现抗体阳性状态。在76周治疗期结束时，抗体阳性的患者百分比相似。在24周主要治疗期结束时，32.2%患者抗体为阳性，其抗体浓度高于定量下限，在76周治疗期结束时，44.7%患者的抗体浓度高于定量下限。在停止治疗后，对少数抗体阳性的患者随访其抗体状态；抗体百分比在3个月内下降至90%左右，在6个月或更久的时间下降至30%。

无论抗体状态（阳性或阴性）如何，HbAle较基线的变化相似。在接受利司那肽治疗并测量了HbAlc&患者中，79.3%的患者呈现为抗体阴性状态或抗体浓度低于定量下限。其余20.7%的患者具有可定量的抗体浓度。在具有最高抗体浓度的患者亚组（5.2%)中，在24周和76周的HbA1c的平均改善在临床相关范围内，但是血糖反应具有可变性，其中1.9%的HbA1c没有降低。对单个患者而言，抗体状态（阳性或阴性）不能预示HbA1c的降幅。除了注射部位反应的发生率升高外（整个治疗期内，在抗体阳性患者中发生率为4.7%， 在抗体阴性的患者中为2.5%)，不同抗体状态的患者在总体安全性特征方面没有差异。不论抗体状态如何，大多数注射部位反应为轻度。没有与自身胰高血糖素或内源性GLP-1的交叉反应。

过敏反应：

在24周的主要治疗期间，0.4%的利司那肽治疗患者报告了可能与利司那肽相关的过敏反应（例如速发过敏反应、血管性水肿和荨麻疹)，安慰剂治疗患者中此类过敏反应的发生率为0.1%。在利司那肽治疗的患者中有0.2%报告了速发过敏反应，而安慰剂组未报告该反应。这些报告的过敏反应大多为轻度。在使用利司那肽进行的临床试验期间，报告了一例类速发过敏反应。

心率：

一项在健康志愿者中进行的研究中，在使用利司那肽20ug 后观察到患者心率一过性升高。与安慰剂组的患者相比，利司那肽组的患者报告了心律失常，尤其是心动过速（0.8% vs<0.1%)和心悸(1.5% vs0.8%)。

【用药禁忌】对【成份】项下列出的药物活性物质或任何辅料成份有超敏反应者。

【注意事项】

目前尚无本品在1型糖尿病患者中的治疗经验，这些患者不应使用该药。本品不应用于治疗糖尿病酮症酸中毒。

急性胰腺炎：

使用胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂有引发急性胰腺炎的风险，但是因果关系尚未建立。鲜有利司那肽相关的急性胰腺炎事件的报告。应向患者告知急性胰腺炎的特征性症状：持续性的重度腹痛。如果怀疑胰腺炎，应停用利司那肽；如果确诊了急性胰腺炎，不应重新使用利司那肽。有胰腺炎病史的患者应慎用。

重度胃肠疾病：

使用GLP-1受体激动剂可能会伴有胃肠道不良反应。尚未在患有重度胃肠道疾病（包括重度胃轻瘫）的患者中对利司那肽进行研究，因此不推荐在这些患者中使用利司那肽。

肾功能损伤：

尚无在重度肾功能损害（肌酐清除率< 30ml/min)或终末期肾病患者中的治疗经验。在重度肾功能损害或终末期肾病患者中不建议使用该药（见【用法用量】和【药代动力学】)。

低血糖：

接受利司那肽联合磺脲类药物治疗的患者发生低血糖的风险可能升高。为降低低血糖的风险，可考虑减少磺脲类药物的剂量（见【用法用量】)。

伴随使用的药物：

利司那肽对胃排空的延迟可能减小口服药物的吸收速率。如果患者需要接受快速胃肠吸收、需临床密切监测、或治疗窗窄的口服药物，应谨慎使用利司那肽。在【药物相互作用】中给出了关于使用此类药物的特殊建议。

未研究的人群：

尚未研究利司那肽与二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂的联用。

脱水：应告诫使用本品治疗的患者潜在的胃肠不良反应导致的脱水风险，采取预防措施以避免体液耗竭。

辅料：该药物含间甲酚，可能会导致过敏反应。

对驾驶能力和机械操作能力的影响：本品对驾车和机械操作没有影响或影响可忽略不计。当本品与磺脲类药物联用时，应告知患者注意在驾驶或操作机械时预防低血糖的发生。

药物处理和其他特殊注意事项：已冷冻的本品不得使用。

本品可以使用29至32号一次性针头。注射笔针头未包括在内。应告知患者在每次使用后应按照当地要求丢弃针头，并不要连带针头一起贮存注射笔。这有助于预防污染及可能的针头堵塞。每支笔仅供一位患者使用。应按照当地要求处理任何未使用的药物或废弃材料。

【配伍禁忌】缺少相容性研究，本品不能与其他药物混合。

【孕妇及哺乳期妇女用药】具有生育潜力的女性在未采取避孕措施的情况下不宜使用本品。

妊娠期：目前本品没有用于妊娠期妇女的足够数据。动物研究显示了生殖毒性(见【药理毒理】)。对人类的潜在风险尚不清楚。妊娠期中不应使用本品，推荐使用胰岛素。如果患者计划怀孕或者已经怀孕，应停止本品治疗。

哺乳期：尚不清楚本品是否经人乳汁排泄。哺乳期中不应使用本品。

生育力：动物研究未显示对生育力方面的直接有害作用。

【儿童用药】

本品在儿童以及18岁以下青少年中使用的安全性和有效性尚未建立。无相关数据，不推荐使用。

【老年用药】≥70岁人群

在一项双盲、安慰剂对照的24周研究中评估了本品在≥70岁2型糖尿病患者中的疗效和安全性。体弱患者被排除在外，例如患有营养不良、近期发生心血管事件及中重度认知障碍的患者。共计350例患者被随机（随机比率1:1)。总体来说，37%的患者≥75岁（N=131)，31%的患者有中度肾损伤（N=107)。患者接受稳定的口服降糖药（OAD)和/或基础胰岛素作为背景治疗。磺脲类或格列奈类药物和基础胰岛素联用不能作为背景治疗。

本品能够显著改善HbA1c水平(与安慰剂相比有-0.64%的变化;95%CI：-0.810%至-0.464%；p<0.0001),基线HbA1c平均为8.0%。

【药物过量】

在一项为期13周的临床研究中，2型糖尿病患者接受了最高剂量达30µg每日两次的利司那肽给药。观察到胃肠道不适的发生率增高。在药物过量情况下，应根据患者的临床体征和症状进行适当的治疗，利司那肽的剂量应降至处方剂量。

【使用注意】冰箱（2°C-8°C)保存，不得冷冻，避免冷冻室保存。首次使用后：应低于30°C保存，不得冷冻。注射笔不要连带针头一起贮存。戴上笔帽以避光。