Cell Metab：限制脂肪细胞的这种微量元素，能减肥？
导读
当前，肥胖和 2 型糖尿病已然成为全球公共健康问题，然而，关于两者的病因研究主要涉及遗传、环境和行为因素等，但目前仍然没有定论。其中，由于慢性热量过剩是肥胖和 2 型糖尿病发展的主要驱动因素之一，因此大多数研究主要关注膳食常量营养素，如脂肪和碳水化合物的类型或组成。然而，我们对微量营养素在其中的作用却了解甚少，特别是关于脂肪细胞内微量元素的正常稳态。
2021 年 6 月 24 日，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究团队在 Cell Metabolism 发表了题为 Adipocyte iron levels impinge on a fat-gut crosstalk to regulate intestinal lipid absorption and mediate protection from obesity 的论文， 该研究发现微量元素铁在脂肪细胞的发育、维持以及其在机体系统生理学中起着关键作用，通过限制脂肪细胞的铁元素能够显著降低脂肪含量，并更好地改善了机体代谢，勾画了脂肪细胞和消化道之间的「器官间通信轴」。
图片来源：Cell Metabolism
背景介绍
铁是人体必需的微量元素，前期的研究表明铁与糖尿病之间存在相关性，因为在铁过量的状态下，患糖尿病的频率会增加。此外，流行病学研究也表明，饮食中过量摄入铁与患糖尿病的风险增加有关。尽管如此，铁在特定组织和细胞类型中调节胰岛素敏感性的作用仍然未被详尽认识。
此外，对小鼠模型和人体本身的研究也表明，铁能够调节脂联素和瘦素的水平，提示铁在调节脂肪细胞功能中的作用。然而，一些重要的问题仍然没有被解决，比如说，在铁代谢改变的背景下，脂肪组织会发生哪些变化？机体又会做出何种反应？哪些组织是肥胖和糖尿病发展的主要驱动因素？
主要研究内容
铁元素在小鼠脂肪细胞发育和成熟中的作用
为了更好地理解铁在脂肪组织中的作用，研究人员对脂肪细胞中的铁水平进行了操纵。在此之前，他们首先检测了转铁蛋白受体 1 (Tfrc) 在白色脂肪组织 (WAT) 和棕色脂肪组织 (BAT) 这些哺乳动物中常见的脂肪组织中的表达水平。
结果发现，相对于其他脂肪组织，Tfrc 在 BAT 中高表达，但会随着小鼠的发育而呈下降趋势；相反，腹股沟 WAT (iWAT) 则表达低水平的 Tfrc，并在发育过程中逐渐增加，而性腺 WAT (gWAT) 则始终表达低水平的 Tfrc。
不同脂肪组织中 Tfrc 的这种表达模式与其预测的铁需求是密切相关的，因为 BAT 具有强大的生热潜能，其线粒体含量比 WAT 高得多。
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为了进一步研究铁在脂肪组织中的作用，他们通过杂交产生了脂肪细胞中缺乏 Tfrc 的小鼠 (TfrcAKO)。由于缺铁，TfrcAKO 小鼠脂肪组织中线粒体水平和耗氧率 (OCR) 均低于对照组。值得注意的是，BAT 在 TfrcAKO 小鼠中逐渐变白，几乎消失，iWAT 显示了类似的趋势，不过变化较少。这些发现表明 Tfrc 介导的铁摄取对于出生后小鼠的 BAT 和 iWAT 的生存至关重要。
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TfrcAKO 小鼠可有效预防高脂饮食诱导的代谢紊乱
接下来，研究人员探索了高脂饮食对两组小鼠的影响，结果发现，当成年小鼠被喂食高脂肪食物 (HFD) 时，TfrcAKO 小鼠和对照组小鼠显示出相似的血浆铁参数，但 TfrcAKO 小鼠肝脏中的铁含量明显升高。
重要的是，两组小鼠的体重在喂食 HFD 后开始出现显著差异，TfrcAKO 小鼠的体重增加要少得多。后续的机体成分分析显示，与对照组相比，TfrcAKO 小鼠的脂肪水平显著降低。此外，TfrcAKO 小鼠的糖耐量和胰岛素敏感性也比对照组更高，同时，TfrcAKO 小鼠的甘油三酯和胆固醇水平也都显著降低。
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接下来，通过与对照组相比发现，TfrcAKO 小鼠的脂联素和瘦素水平均显著降低并且显示出更少的肝脂肪变性。总的来说，上述数据揭示了铁在塑造脂肪组织功能中微妙但关键的作用，并表明在适当的时间限制或螯合脂肪细胞中的铁，可能是治疗肥胖及其代谢后遗症的方法。
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TfrcAKO 小鼠通过减少肠道脂肪吸收改善代谢表型
为了查明 HFD 喂养的 TfrcAKO 小鼠更瘦更健康的原因，他们首先检查了小鼠食物摄入量及能量消耗率。结果发现，TfrcAKO 和对照组小鼠的食物摄入量没有差异，但 TfrcAKO 小鼠表现出更低水平的能量消耗率和氧气消耗。
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基于上述发现，研究人员推测 TfrcAKO 小鼠可能在营养吸收层面效率较低。后续的观察喝实验也证实了这一假设，也就是 TfrcAKO 小鼠的饲养效率明显较低，此外，与对照组相比，TfrcAKO 小鼠不仅排出更多的粪便，而且粪便所含能量也更高。
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然后，他们还检查了肠道脂质吸收情况。结果发现，与对照相比，TfrcAKO 小鼠对脂质的吸收明显较低，比如，血液中 3H-trolein 和 14c - 棕榈酸盐信号水平较低，而在粪便中这些成分的水平却较高。所有这些观察结果都表明 TfrcAKO 小鼠的膳食脂肪吸收水平较低。后续的多组学数据分析也发现 TfrcAKO 小鼠脂质代谢相关基因显著升高，而炎症和细胞增殖相关基因显著降低，这种较低的炎症和氧化应激水平也解释了 TfrcAKO 小鼠的小肠更健康的原因。
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降低成年小鼠脂肪细胞中的铁水平可以防止 HFD 诱导的代谢紊乱
最后，研究团队在成年小鼠的脂肪细胞中特异性过表达了铁输出突变体 Fpn1C326S，以确定特异性降低脂肪细胞铁水平是否可以保护小鼠免受 HFD 诱导的代谢紊乱。为此，他们向 Adipoq-Cre 小鼠腹腔注射 AAVs 编码 Cre 依赖的 eGFP 或 Fpn1C326S，以选择性靶向内脏脂肪库。结果发现，与 AAV-eGFP 小鼠相比，AAV-Fpn1C326S 小鼠的体重增加更少、脂肪质量更低，同时他们的糖耐量和胰岛素敏感性也有所改善，甘油三酯和胆固醇水亦显著降低。
这些观察表明，特异降低成熟脂肪细胞中的铁不仅可以保护小鼠免受 HFD 诱导的代谢紊乱，还可以治疗性地缓解肥胖小鼠的代谢失调。
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研究总结
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综上所述，该团队发现不同类型的脂肪细胞不仅对铁有不同的需求，而且在脂肪细胞发育的不同阶段也有选择性的需求，这一事实表明铁在调节脂肪细胞功能中起着直接作用。同时，本研究发现的脂肪组织和肠道之间存在的这种「沟通」也是一种尚未被认识到的轴。
此外，该研究还表明，脂肪细胞的铁含量可以作为一个潜在的治疗靶标，而选择性降低脂肪细胞中的铁可能为代谢综合征的治疗开辟新的途径。
参考文献
1. Zhang et al., Adipocyte iron levels impinge on a fat-gut crosstalk to regulate intestinal lipid absorption and mediate protection from obesity, Cell Metabolism (2021).
2. Gao et al.(2015). Adipocyte iron regulates leptin and food intake. J. Clin. Invest. 125, 3681–3691.
3. Priest, C., and Tontonoz, P. (2019). Inter-organ cross-talk in metabolic syndrome. Nat. Metab. 1, 1177–1188.