出奇制胜！假期式、脉冲式…五大花式新疗法，你了解吗？
目前肿瘤患者的用药列表中常见化疗、靶向及PD-1药物等，对于药物的使用会产生很多疑问。比如目前处于过年疫情期间，PD-1是否可以增加剂量，延长使用周期？靶向药物耐药后是否可以增加剂量，疗效就更好？间断性给药会增加药物的疗效？......今天小编就介绍几种“不循常理”的用药方法——靶向脉冲、周末间歇、节拍化疗、减量不减效等，希望对于临床用药带来一些新思考。
一、脉冲式给药：治疗脑膜转移及EGFR耐药
对于奥希替尼耐药的患者，特别是无可针对新靶点，通过增加体内药物浓度杀伤肿瘤，特别是脑软膜转移的患者，可考虑脉冲式给药。
1.奥希替尼加量：一般从80mg/天→160mg/天
BLOOM试验纳入了21例EGFR19/21突变的软脑膜转移患者（既往中位治疗线数=3，都用过EGFR靶药），使用奥希替尼160mg/天治疗。其中T790M突变共8例。结果显示，经确认的软脑膜ORR为33.33%，DCR达到76.19%。这里举一个案例。下图A及B为奥希替尼增量（80mg→160mg）前后脑软膜的病灶变化，加大剂量后病灶疗效达到部分缓解PR。
2.特罗凯脉冲式给药
靶向药物脉冲治疗由来已久，意指通过增加给药浓度来提高脑脊液中的血药浓度最终控制脑转移肿瘤。目前认为只单一神经系统的进展可能是由低药物浓度所导致，所以在特别再无继发耐药突变存在的情况下，这种脉冲治疗似乎也可做尝试。
患者特征：共纳入19例EGFR突变的肺癌脑转移患者，所有患者之前均未针对脑部病灶进行过EGFR-TKI治疗或放疗，其中1例软脑膜转移，所有患者接受脉冲式厄洛替尼治疗。
给药方式：每周第1天及第2天用药1200mg，第3天至第7天后更改为50mg，每周重复。直至疾病进展。
试验结果：部分缓解率PR是74%，脑部病灶的缓解率也是74%。10例患者出现进展，其中9例发生在脑外病灶，只有1例出现了脑部及脑外病灶的同时进展，4例是出现了T790M的继发突变。
中位无进展生存期是10个月（7个月-NR）。68%的患者由于毒副反应减少了脉冲剂量，中位脉冲剂量是1050mg，d1、2，范围（600-1200mg）。皮疹及腹泻发生率是84%及63%，没有4级或5级的不良反应。
试验结论：厄洛替尼单药脉冲持续给药可以控制89%的脑及软脑膜转移EGFR突变肺癌患者，整体有效率是74%。不良反应耐受性可。
二、周末间歇给药疗效更好
该实验共纳入了135名患者，非随机分为三组：初始剂量组（≥60kg，12mg/天，<60kg，8mg/天）；减量组（≥60kg，从12mg/天变为8mg/天，第二次减量从8mg/天变为4mg/天；<60kg，从8mg/天变为4mg/天，第二次减量从4mg/天变为4mg/2天）；周末中断组（≥60kg，周一到周五每日剂量为12mg，周末不使用；<60kg，周一到周五的每日剂量为则为8mg/天，周末不使用）。
研究结果表明，周末中断组有超过50%的患者生存期至少有20个月，并且后续仍在服药，而每日给药方案分别为15.2个月，初始剂量组、周末中断组和减量组的DCR分别为93.3%、61.5%和19.2%。
从中我们不难看出双休日中断服用仑伐替尼有助于不良反应不耐受患者恢复对其的治疗反应和对不良事件的耐受性。
三、PD-1单抗延长给药间期，增加给药剂量可行
不同PD-1单抗，使用剂量及使用周期完全不同。对于使用PD-1单抗疗效不错的患者，在使用一段时间之后经常会问，能否延长使用周期或者增大剂量，延长给药周期呢？
2020年AACR会议上报道KEYNOTE-555中期分析的结果。在该试验中，有100例患者被分配接受Keytruda 400mgQ6W 给药方案。对有足够随访数据以评估疗效的前44例患者进行了分析，结果显示，六周给药方案治疗组的ORR为38.6%（n=17/44；95%CI:24.4-54.5）、完全缓解率（CR）为9.1%（n=4/44）、部分缓解率（PR）为29.5%（n=13/44）。疗效结果与先前评价Keytruda单药疗法的黑色素瘤试验结果相当。另外，Keytruda 400mg Q6W的安全性概况与Keytruda 200mg Q3W的安全性概况一致，后者已在12种以上的肿瘤类型中得到证实。
四、剂量越大，疗效就越好？塞瑞替尼减量不减效！
塞瑞替尼在完成了首个针对脑转移/脑膜转移的ALK临床研究ASCEND7研究后，填补了ALK靶向脑转移的数据空白。塞瑞替尼在国外上市的剂量是750 mg，但注册研究发现，在我国人群中，这一剂量的胃肠道不良反应发生率较高。因此，在中国人群中塞瑞替尼剂量小些可能更为合适。
基于这一设想，ASCEND-8将塞瑞替尼剂量设为450 mg随餐服用。令人欣喜的是，药物剂量的调整并未带来疗效的减低，研究仍获得了与750 mg标准剂量类似的客观缓解率ORR），甚至在某些生存数据如无进展生存（PFS）上还看到了延长的趋势。同时，在药代动力学方面，无论是Cmax还是AUC，数据都与750 mg的标准剂量表现相似。因此，塞瑞替尼在中国上市的推荐剂量是450 mg随餐服用。基于ASCEND8研究，塞瑞替尼为中国患者带来了有别于既往750mg空腹的450mg随餐减量不减效的新用药方案。
此外二代EGFR靶向药物达克替尼，通过ARCHER1050研究证实，剂量调整不影响疗效，减量组PFS和OS获益均未受到明显影响。
五、减量节拍化疗：老年患者可尝试
节拍化疗，有别于传统的每3周或4周或双周的大剂量给药模式，是采用一种低剂量、高频度的给药方法，每天服用、隔天服用或者每周3次的方案等，服用直至疾病进展或不可耐受。
节拍化疗（metronomic chemotherapy ）是指采用低剂量化疗药物, 即相当于常规剂量的1/10-1/3，不间断持续性或高频率（每周1-3次）给药的化疗模式，直接杀死或抑制内皮细胞增殖，减轻毒副作用，降低血栓发生率，免疫激活，延缓耐药，便于长期给药和靶向药联用。
首先展示一下肺癌的II研究MOVE试验。该研究采用口服长春瑞滨节拍给药治疗IIIB/IV期70岁以上的老年非小细胞肺癌患者。具体给药方式为：长春瑞滨胶囊 50mg/次，每周1、3、5给药，直至疾病进展或患者不耐受。研究结果显示，总患者人群的有效率（ORR）为18.6%，临床获益率为58.1%，中位总生存期9个月。总体3/4及不良事件发生率小于1%。
此外，也有研究者探讨了联合给药的模式，即采用长春瑞滨+顺铂治疗晚期NSCLC用药方式为：长春瑞滨40-70mg/每周三次，顺铂70-85mg/m2 (Day1,21天周期)。总体有效率为37.1%，疾病控制率为65.7%。
小编觉得此种方式比较适合不耐受化疗但又无其他可选方案的老年或体弱患者。
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