专家讲堂｜重视阿尔茨海默病脑健康营养干预新理念
随着全球老龄化程度日益加剧，阿尔茨海默病（AD）等与衰老相关的神经退行性疾病在疾病谱中的位置不断前移。我国最新流行病学调查表明，60岁以上的1507万例痴呆患者中，AD患者高达983万例（65.23%），AD已成为老年人失能的重要原因。2015年，全球痴呆医疗照护成本高达8180亿美元，其中85%的费用来自非医疗护理的家庭和社会支出，明显加重社会和家庭负担。聚焦“以健康为中心”的战略转变和主动应对“健康老龄化”的战略需求，“预防脑衰老，保持脑健康”已成为健康老龄化的高阶目标。2020年，首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授牵头多国42位权威专家在The BMJ推出脑健康专辑，文中将脑健康定义为“具有年龄相当的最佳整合功能、精神和认知功能，且无影响脑正常功能的显性脑疾病”，这强调了多维度、多学科合作对监测和管理脑功能、促进脑健康的重要意义。
营养在AD全病程中的重要作用
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近年来，AD的遗传和发病机制等研究领域取得诸多进展，其中“脑-肠轴”、肠道菌群等创新理论强烈提示AD作为多因素、多病理途径参与的复杂性系统性疾病，应重视营养和生活方式等非药物干预作为预防或延缓AD的基本措施，提高脑认知储备，减少脑损伤，可预防或延缓35%~40%的痴呆发生。
营养与膳食作为影响生命过程中微生物组成的关键因素，在大脑功能和结构，即脑健康中起着重要作用。人体所需的七大营养素（水、蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素、矿物质和膳食纤维）的充足供应对维持神经元的结构完整和代谢正常具有重要意义。2015年，欧洲肠外肠内营养学会指南提出，痴呆患者最突出的营养相关状况是体重下降和营养不良，这两种改变可出现在疾病的各个阶段，且随着疾病进展更加明显。研究表明，轻至中度AD患者体重可减轻30%~40%，体重下降可出现在疾病初期，甚至在诊断AD之前。
AD患者出现体重下降和营养不良的原因复杂多样。首先，由各种因素引起的与衰老相关的多个器官或系统储备和功能下降的复杂临床综合征称为衰弱，AD作为衰老相关疾病，近年来，一系列研究证据提示衰弱、AD相关痴呆以及营养不良之间存在恶性循环。AD相关痴呆患者表现出明显的衰弱，衰弱甚至衰弱临床前阶段可增加营养不良及其风险发生，而营养不良会进一步加重认知功能障碍。2013年，国际营养与衰老研究所和国际老年病学协会提出“认知衰弱”的概念，即老年人同时出现轻度认知功能障碍（MCI）和生理衰弱的临床综合征，进一步揭示衰弱、AD以及营养不良之间的密切联系。其次，基于疾病发病特点，诸多研究强调特定脑区的神经退化过程、遗传因素以及炎性改变在AD患者体重下降过程中的作用。AD患者在不同阶段由于认知障碍、精神行为异常或咀嚼吞咽障碍等导致营养不良。AD早期，患者由于忘记进食或准备食物能力下降等原因导致营养摄入不足；随着疾病进展，患者可因为出现精神行为异常而进食困难，同时无法满足因激越、谵妄等过度活动所需能量；疾病晚期由于丧失进食能力、吞咽困难等出现营养不良。最后，AD患者受累脑区突触丢失和功能紊乱并被认为是神经元丢失前的早期机制。突触丢失促使突触更新需求的增加，从而导致患者对特定的营养素需求更高。AD患者不仅需要摄入足够的能量与营养素来满足病理生理过程以及精神行为异常的高营养需求，同时也要补偿因摄入不足和吸收下降所致的营养不良，即呈现出疾病特异性营养需求，这些进一步强调了营养在AD全病程中的重要地位。
AD相关营养不良机制探讨
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造成上述AD相关营养不良的机制尚不十分明确，主要涉及几个方面。首先，小胶质细胞和星形胶质细胞介导的神经炎性改变是AD患者脑组织的重要特征。“肠道菌群-肠-脑轴”对脑功能和脑健康的影响是近年来一大研究热点。临床研究发现，MCI和AD患者有相对特定的肠道菌群谱，尤其是具有抗炎活性的脆弱拟杆菌和直肠真杆菌含量明显下降。肠道菌群失调可通过改变菌群多样性、释放代谢产物、调节胃肠信号分子以及神经递质等多途径诱发机体代谢改变和慢性炎症应答，进一步诱导神经炎性改变，影响AD发生发展。而饮食中富含的特定营养素、进食节律以及喂养方式等均可以调节肠道菌群的组成和多样性，影响脑功能；地中海饮食模式还可通过促进拟杆菌和普氏菌等益生菌增殖、降低厚壁菌和变形杆菌比例，下调神经炎性改变和氧化应激反应，从而延缓AD患者认知功能障碍发展。其次，进行性突触缺失是AD早期的重要特征。磷脂是构成包括突触膜在内的神经细胞膜的主要成分，二十二碳六烯酸作为ω-3多不饱和脂肪酸最重要的成分之一，高度富集在突触质膜和突触囊泡的磷脂中。研究显示，给予Kennedy途径的底物（即尿苷、二十二碳六烯酸和胆碱）不仅可以增加膜磷脂的合成，还可以通过提高突触蛋白水平、促进神经突起生长以及增加树突棘密度等方式促进突触形成。此外，DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA是AD病理生理学中主要的表观遗传学机制，营养与膳食作为AD表观遗传途径相关的环境因素干扰神经元活性，影响疾病发生发展。这些证据从不同角度提示膳食与营养可能通过影响肠道菌群代谢与组成、AD的病理机制以及表观遗传途径参与AD相关痴呆进展。
亟须强化临床对AD脑健康营养干预的理念
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2020年12月，中华医学会第十四届全国肠外肠内营养学学术会议再次强调，营养治疗可影响身体、心理、社会角色、灵性及经济五个方面，具有显著改善临床结局和节约医疗费用的双重作用。纵向研究表明，某些营养素（如维生素B12、同型半胱氨酸）或地中海饮食模式与脑容量或脑完整性之间的关系，终身营养对老年人认知功能有直接影响，这高度提示营养干预在促进脑健康和预防AD中的潜在研究价值。重视AD脑健康的营养干预不仅可以进一步丰富和完善临床诊疗规范，而且对减轻AD所致社会经济负担具有重要意义。然而，尽管对营养与AD相关认知障碍的认识不断提高，目前，临床对AD脑健康营养干预的理念仍十分滞后：①神经病学、营养学、老年医学等在AD的多学科综合管理体系亟待建立；②老年高危人群、MCI以及AD患者各阶段营养问题的识别和干预欠缺规范；③基于特定饮食模式和特殊医学用途食品的研究证据有限，结论不一；④现代膳食结构和生活方式带来的影响认识不足；⑤国人营养风险的筛查评估、诊断治疗、随访评价体系仍未建立。期待未来建立一套符合中国国情、具有中国特色的营养风险筛查评估、诊断和分级以及治疗与监测的综合营养管理计划，以加强临床医生对AD患者各阶段营养风险筛查和干预策略的规范管理，为患者和照料者提供参考和指导意见，为我国的老年痴呆防治营养干预特色提供依据。
来源 | 中华医学信息导报