类风湿性关节炎（上篇）：牙周炎导致关节炎？
类风湿性关节炎（RA）是一种慢性，炎性，系统性自身免疫疾病。以滑膜持续炎症、骨骼破坏及软骨降解为特征。 目前，类风湿关节炎的病因尚不明确，但现今的理解，包括细菌感染、自身免疫反应，遗传、环境等因素都跟致病有关。[1] 用于 RA 治疗的药物种类较多，可根据其作用机制分为四类：非甾体类抗炎药物、糖皮质激素，慢性抗风湿药和生物医药。[2]
近年越来越多的研究指出，肠道菌群和口腔菌群跟RA有紧密关系，这一篇先介绍肠道菌群于口腔菌群跟类风湿性关节炎的关系，后续另文介绍非药类治疗RA，也就是循证饮食和营养素如何帮助RA患者改善病情。
肠道菌群
肠道菌群对ＲA 发生机制的影响，在肠道内主要表现在黏膜免疫上，与免疫系统的T 细胞分化有关，包括调节性T 细胞(Treg) 和辅助性T 细胞(Th)。当肠道菌群失调时，肠内自身反应性T细胞被激活，可增加免疫系统对关节炎的敏感性。例如当肠道的双歧杆菌等益生菌增加，增加产生的丁酸促使降低炎症的Treg细胞增加，相反当某些有害肠道菌群的代谢产物也能增加Th17,间接诱导ＲA 产生。Th17 细胞具有促炎作用，诱发关节炎的微生物如果在肠道过多，它们分泌的一些炎性介质会促进Th17 和Th1 细胞的增殖分化、激活B 细胞产生抗体，最终导致关节局部产生免疫反应而诱发关节炎。
所以Th17 细胞和Treg 细胞之间的平衡失调时会促进自身免疫反应，而肠道菌群的平衡影响Th17和Treg细胞的比例。2016年的一项动物实验，将ＲA 患者粪便样品( 富含普氏菌) 接种到无菌关节炎倾向的小鼠中，结果发现该小鼠肠道中的Th17 细胞数量增加，小鼠最终发展成严重的关节炎。［3］
上文解析了肠道菌群失衡在肠道内已经足以引致炎症，下图解释肠道菌群如何在肠道外引致类风湿性关节炎。[4] 肠漏和不当饮食，例如长链脂肪过多，乳糜微粒把肠道的细菌代谢物带到血液，都可以刺激免疫系统，导致炎症因子过量分泌，在关节上造成炎症。
关于肠漏的详细介绍，可以看这一篇《肠漏引致自免疫系统疾病》，这里不再作解析。
ＲA 患者存在肠道菌群失调，与健康受试者相比，例如早期ＲA 患者的肠道中本来较为罕有的柯林斯菌(Collinsella)为代表的菌群大量增多，而肠道菌群的多样性降低［5］。另有学者对ＲA 患者粪便进行肠道菌群宏基因组学分析发现，早期或病情不受控制的ＲA 患者肠道中的普氏菌(Prevotella Copri)显著高于健康对照组［6］。
早在1984年就有研究在《柳叶刀》发表，[7] 指出RA患者很大概率出现肠漏，但肠漏可能不是导致RA发病的原因而只是治疗后的结果 – NSAID药物导致肠漏， 1987年另一项研究发现，[8] 86%没有服用NSAID药物的RA患者没有出现肠漏，79%服用NSAID的RA患者则出现肠漏，该研究指出肠漏不一定是RA的病因，而是因为使用NSAID药物的结果，NSAID药物增加RA患者出现肠漏的风险。肠漏虽然不一定是导致RA的初始原因，但肠漏导致细菌和它们的代谢物进入血液，可以使得RA的病情持续。 [7]
血液中的革兰氏阴性细菌的代谢物脂多糖（LPS）可以增加关节炎的严重性。 [9] 2016年的一项研究分析了25名骨关节炎患者，患者血清LPS跟关节炎的严重程度有很大关联性，研究认为LPS在膝盖骨关节炎的发病机制和严重程度都有最大影响。2019年的一项动物实验，[10]在小鼠的牙龈注射一定剂量的LPS，可以最终促使小鼠同时患上牙周病和类风湿性关节炎。
所以，从近年的研究可以看出，肠道菌群失衡，在肠道内通过影响Treg/Th17细胞的比例进而影响炎症的严重程度。 而肠漏可以使得细菌及其代谢物进入血液刺激免疫系统分泌致炎症细胞因子，虽然肠漏可能不是最先导致RA的诱因，但治疗RA的一线药物NSAID可以导致肠漏，NSAID虽然能较为有效控制RA的病征，但也可能同时导致肠漏使得RA的病情持续。 肠道内革兰氏阴性菌的代谢物LPS，当进入血液后同样可以刺激免疫系统引起炎症，而研究也证明血清LPS跟关节炎的严重程度有很大关联性。肠道菌群跟RA发病和演变关系密切。
牙周炎
除了肠道菌群跟RA有关系，口腔疾病跟RA也有很大关联性。 2017年中国医科大学附属盛发表的一项研究，[11] 分析了RA患者132例(其中同时患RA和牙周炎组96例，单纯RA组36例)，口腔科确诊单纯牙周炎的对照组患者50例。研究发现RA同时患牙周炎占所有RA的比例高达72．7％。RA同时患牙周炎组DAS28风湿病情指数，炎症指标CRP、RF因子及抗CCP抗体都高于单纯RA组，说明牙周炎对RA的病情可能有一定影响。
2008年的一项研究，[12] 分析了4461名受试者，当中103位为RA患者，研究发现RA患者同时患有牙周炎是只患有RA的1．82倍，研究指出血清阳性的RA患者的病情跟口腔健康的关联性很大。2008年的另一项研究，[13]比较了57名RA患者和52名健康的对照组，发现RA患者同时患上牙周炎的概率是非患者的8倍。2016年韩国的研究，[14] 不但发现RA患者的牙周炎更严重，而且牙周炎也跟RA病情的持续时间有正关系。
多种细菌可以导致牙周炎，其中较为普遍的是牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）。牙龈卟啉单胞菌是唯一分泌PAD酶的细菌，导致人体免疫系统与之产生反应产生出ACP抗体，这就有可能诱导产生自身免疫反应。
这里需要解析一下所谓“组蛋白精氨酸胍基化”(citrullinate)。蛋白质包括人体器官组织自身的各种组成蛋白，由不同的氨基酸组成，其中一种氨基酸是精氨酸，而精氨酸在PAD酶的作用下，会出现一种化学变化成为“胍基化”，人体自身的蛋白质中的精氨酸被胍基化后，免疫系统就认不出来，不再视之为自体组织，产生对这些物质的抗体，这些抗体称为ACP抗体（anti-citrullinatd protein antibodies）。研究发现50%的RA初发病患者的血清有ACP抗体，而这些有ACP抗体的RA患者的病情比没有的一般更为严重，关节退化也更为迅速。[15]
2016年瑞典的一项病例对照炎症，[16] 比较了251名RA患者和198名对照组受试者，发现RA患者在确诊5年前已经出现ACP抗体，研究的结论是ACP抗体在RA患者中更高，而且在RA确诊前数年已经出现，有证据支持牙龈卟啉单胞菌跟RA的发病机制有关系。
2019年约翰斯霍普金斯大学发表的一项研究[17]，总结了牙周炎病菌跟RA之间的关系：引起牙周病的细菌，例如牙龈卟啉单胞菌，在RA 的病情阶段可能起着不同作用，牙周炎导致ACP抗体产生，出现在RA确诊前数年，所以牙周炎以及有关病菌引起的组蛋白精氨酸胍基化，可能导致慢性炎症，进而促使RA的发生，所以尽早治疗牙周病可能对预防RA发生有帮助。但当RA发生后，没有证据显示治疗牙周病对改善RA病情有帮助，所以牙周病和有关细菌可能跟RA发生后的病理机制没有关系。
总结
肠道菌群和口腔菌群都可能跟RA病情有紧密关系：
1 肠道菌群紊乱可能是导致RA发病的其中一个原因，而改善肠道菌群可能可以减轻RA的病情，同时也可能有治疗的作用；
2 引致牙周炎的细菌可以造成身体炎症和促使免疫系统产生自抗体，进而促使RA的发生。预防牙周病，包括保持口腔卫生，经常洗牙和当出现牙周病时尽早治疗可能可以预防RA的发生。
下一篇会介绍如何通过循证饮食改善RA的病情。
免责声明
本文内容仅作为科普知识提供，不能代替医生的治疗诊断和建议。文章内容中涉及医学的部分均来源于参考文献。
参考
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