MD安德森医生：免疫治疗耐药后，转移性黑色素瘤怎么治？
随着免疫治疗的出现和进展，转移性黑色素瘤患者的预后发生了革命性的变化：
伊匹单抗（ipilimumab）和纳武单抗（nivolumab，O药）的联合使用，55%-60%的IV期黑色素瘤患者都对这个联合方案有临床反应。
当伊匹单抗和纳武单抗治疗耐药后，基因检测有BRAFV600突变而未使用过靶向药的患者，可以继续使用BRAF抑制剂+MEK抑制剂的联合靶向治疗。
对于没有BRAFV600突变的患者，目前FDA尚未批准任何靶向疗法，用于伊匹单抗和纳武单抗治疗耐药后的后续治疗。
下面，笔者就结合近期的工作经历，给大家介绍一下美国MD安德森癌症中心黑色素瘤系主任Michael Davies医生的思路。
盛诺一家官方签约合作医院：MD安德森癌症中心
前不久，盛诺一家休斯顿的一位客户就遇到这个选择题。这位客户经过基因检测无BRAFV600突变，在使用了伊匹单抗和纳武单抗的联合方案后，病情仍出现了进展。
客户的主治医师、MD安德森中心黑色素瘤系主任MichaelDavies医生认为，对于无BRAFV600突变的患者，此时参加临床试验是比较合适的备选方案；如果患者由于多种因素无法参加临床试验，可以选择化疗结合免疫治疗作为二线治疗。
Michael Davies医生（来源：MD安德森癌症中心官网）
临床试验方案：
Davies医生提出的方案是MD安德森癌症中心黑色素瘤系一项代号为REVEAL的1b/2期临床试验（clinicaltrials.gov网站编号为NCT03435640）。这个临床试验使用一家总部位于美国旧金山市Nektar Therapeutics公司的免疫新药NKTR-262、NKTR-214，通过改善机体的免疫功能，和O药纳武单抗联合治疗转移性实体瘤，包括转移性黑色素瘤。
NKTR-262是一种分子激动剂型免疫药物，可以诱导机体非特异性免疫反应，激发机体抗原特异性细胞毒T细胞，杀死体内癌细胞。NKTR-214又名Bempegaldesleukin或Bempeg，也是一种免疫药物，它是IL-2信号通路激动剂，可以与细胞CD122受体结合，激活机体的获得性免疫反应，在肿瘤微环境中让具有抗癌作用的CD8+效应T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）获得扩增和增殖，而不会过度激活免疫系统。
REVEAL临床试验的早期数据表明，通过NKTR-262和NKTR-214联合，可以有效地激活人体免疫系统，甚至在没有联合使用免疫检查点抑制剂纳武单抗的情况下，NKTR-262和NKTR-214也具有较好的抗肿瘤反应。
在2019年ASCO大会上公布了NKTR-214和纳武单抗的组合疗法对于转移性黑色素瘤患者PIVOT-02临床试验的结果，NKTR-214和纳武单抗的组合疗法达到53%的客观缓解率（ORR）。在中位随访时间12.7个月时，患者的完全缓解率达到34%，提示和传统的组合相比，这个新组合在病人的完全缓解率方面更具优势。
基于这些结果，FDA在2019年授予了NKTR-214和纳武单抗的联合方案突破性疗法认定，用于治疗无法切除或转移性黑色素瘤患者。
目前，MD安德森癌症中心和Nektar公司正在进行REVEAL临床试验的工作，期待着NKTR-262、NKTR-214和O药三强联手，可以在转移性实体瘤，特别是黑色素瘤上取得新的突破。
化疗结合免疫治疗方案：
Davies医生为客户设计了白蛋白紫杉醇联合帕博利珠单抗（pembrolizumab，K药）的化疗结合免疫方案，作为IV期黑色素瘤患者伊匹单抗和O药纳武单抗治疗耐药后的二线治疗。
此前，白蛋白紫杉醇在一个有529位IV期黑色素瘤患者参加的3期临床试验中，和使用达卡巴嗪的对照组进行了比对。结果显示，白蛋白紫杉醇用药组的部分患者获得了更好的临床反应，并显著改善了这些病人的无进展生存期（PFS）。
Davies医生在2017年的年度临床病例报告杂志（Annals of Clinical Case Reports）上发文做了个案病例报道，他经治的一位原发部位在左耳的IV期黑色素瘤肝脏转移患者（50%-75%肝脏组织被肿瘤占据，无BRAFV600突变），先使用伊匹单抗和纳武单抗的免疫联合治疗，当免疫联合耐药后，Davies医生在为他换用了白蛋白紫杉醇联合帕博利珠单抗的二线方案。
这个二线方案快速取得了临床反应，使用3周后的CT复查显示，患者肝脏上的肿瘤尺寸下降了40%。经过11个疗程（8个月）的治疗后，患者的疾病控制较好，治疗副反应也比较耐受，主要的副作用是轻微的外周神经病变。
这个病例报道说明，无BRAFV600突变转移性黑色素瘤患者，当免疫联合治疗方案耐药后，二线选择化疗结合免疫的方案，副作用相对耐受，可能产生显著的临床获益。
2020年Mayo Clinic的Yan Yiyi医生在黑色素瘤研究杂志（Melanoma Research）上也发文印证了Davies医生的发现。
Yan医生团队从2012年到2018年间，对60位MayoClinic的PD-1抑制剂耐药的转移性黑色素瘤患者使用了化疗结合免疫方案、单免疫、单化疗的三组方案进行比对，观察到在PD-1抑制剂治疗耐药后，使用化疗结合免疫方案的转移性黑色素瘤患者中位生存期为3.5年，高于单免疫组和单化疗组的1.8年。
讨论：
对于转移性黑色素瘤患者的二线标准治疗，可以考虑选择细胞毒药物的化疗。FDA批准的IV期黑色素瘤二线化疗达卡巴嗪（DTIC），由于反应率比较低，导致多数医生不太愿意把达卡巴嗪作为二线优选。
笔者2018年9月在MD安德森癌症中心听黑色素瘤系Hussein Tawbi医生为医院工作人员做黑色素瘤临床治疗进展专题报告（The Management of Malignant Melanoma，2018/09/26）。当在报告中放出黑色素瘤化疗药物达卡巴嗪（DTIC）和替莫唑胺（TMZ）的那页幻灯片时，面对着本院同事，Tawbi医生说了心里话：“我职业生涯的前十年一直试图验证这些化疗药（对于转移性黑色素瘤病人）有效，结果发现它们无效。”
台下安德森的工作人员哄堂大笑。
Hussein Tawbi医生（来源：MD安德森癌症中心官网）
目前美国国家综合癌症网络NCCN推荐的转移性黑色素瘤二线治疗选项包括紫杉醇单药，白蛋白紫杉醇单药，紫杉醇和卡铂的联合组合。根据笔者在工作中的实际经验，对于转移性黑色素瘤患者的二线治疗，可以选择化疗结合免疫方案如白蛋白紫杉醇联合K药，也可以考虑选择如REVEAL临床试验这样较具前景的免疫联合临床试验。
随着全球黑色素瘤研究中不断涌现的新数据和新方案，必然会为黑色素瘤患者带来更长的生存期和治愈的希望。
笔者多次和Davies医生接触，内心对他和他的团队非常认同。这种认同不仅是因为他的医术高明，思路清晰，更在于他是那种有股子“乐于助人(willing to help)”劲头的医生。
盛诺一家有位由他诊治的BRAFV600突变的黑色素瘤客户，因病情需要联合使用BRAFV600抑制剂Encorafenib（康奈非尼）和MEK抑制剂Binimetinib（比尼替尼）。这种双靶向药在美国自费的价格较高，Davies医生为了帮助减轻客户的经济负担，自己主动打电话联系了外州的两家特种药房，为客户申请了一个月的免费使用药，从外州直接寄到了休斯顿的盛诺公寓。
平时工作中他的团队对客户的问询邮件回复也是非常及时的，基本上都是当天问当天回复，有时候甚至是秒回。他团队的药师（一位叫凯瑟琳的白人小姑娘，药学博士）耐心十足，面诊时为盛诺客户解析靶向药的作用和副作用，连讲解带着回答客户和家属的问题，整整讲了一个小时，丝毫没有不耐烦的情绪。
新冠疫情期间，截至2020年8月，盛诺一家仍有10多位客户在休斯顿MD安德森癌症中心进行治疗。MD安德森癌症中心把面诊和视频复诊结合起来，检查和治疗去医院做，见医生有半数预约安排了视频复诊，减少了患者去医院的次数，避免交叉感染。
无论是视频会诊还是面诊，盛诺一家的工作人员都在客户需要的时候坚持陪同就诊。我们相信，长久的坚持和陪伴，始终是有助于患者疾病治愈的良药。
作者：张翔
盛诺一家休斯顿客服主管
1、Metastatic Melanoma Responding to CombinationChemotherapy and Immunotherapy after Progression on Ipilimumab and NivolumabImmunotherapy
Elen Vettus, David Draper, Michael A Davies Annals of Clinical Case Reports 2017 Vol2 1251
2、Chemo-immunotherapy combination after PD-1inhibitor failure improves clinical outcomes in metastatic melanoma patients
Jesus Vera Aguileraa, Jonas Paludob, Robert R.McWilliamsa et al. Melanoma Research2020, Vol 30 No 4
3、https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03435640
4、Phase 1b: Preliminary clinical activity andimmune activation for NKTR-262 [TLR 7/8 agonist] plus bempegaldesleukin(NKTR-214) [CD122-biased agonist] in patients (pts) with locally advanced ormetastatic solid tumors