全球药企竞相争抢的全癌种治疗靶点，了解一下！

// 前言：

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NTRK是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，全名胃神经营养因子受体络氨酸激酶，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3。下面盘点一下NTRK的靶向药物各代药物和发展总结。

“全”癌种！肿瘤患者都可筛查!

NTRK的第一大重要属性，就是几乎所有的癌种都有可能发生，包括成人和儿童肿瘤。在罕见的肿瘤类型中更常见，包括先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌（MASC）和分泌型乳腺癌等。所有肿瘤类型的总发病率约为：0.21%。因此对于有经济条件的所有肿瘤患者，都可以进行基因检测筛查。积极筛查的背后，是由于该靶点的靶向治疗效果确实足够好！

NTRK靶向药物盘点

目前针对NTRK靶点，已经上市两款比较成熟的药物（但国内尚未上市），我们称为一代NTRK。而对于一代耐药，目前二代NTRK已经在临床研究开展中。而同时国内也有大量的NTRK竞品药物在开展临床研究。下面为大家盘点一下。

成熟的一代NTRK抑制剂，有效率60%

第一代TRK抑制剂拉罗替尼Larotrectinib和恩曲替尼Entrectinib分别于2018年和2019年获批，用于治疗具有NTRK基因融合的实体瘤患者。可以获得81%、58%的有效率，同时颅内有效率也非常可看，分别为60%和58%。这两个药成为目前NTRK融合肿瘤患者的首选药物。

一代NTRK抑制剂耐药的原因

NTRK融合阳性患者也会产生针对TRK抑制剂的耐药，其耐药机制包括靶点耐药（on-target）和非靶点耐药（off-target）。靶点耐药主要是指NTRK激酶域的突变，这些突变通过干扰抑制剂的结合、改变激酶域构象或改变ATP结合亲和力，从而导致对TRK抑制剂的耐药。靶点耐药主要涉及三个主要区域：solvent front（溶剂前沿突变）, gatekeeper residue （守门员突变）和 xDFG motif区域的突变。非靶点耐药主要包括旁路或下游通路信号激活，包括KRAS突变，MET扩增，BRAF突变，IGF1R的激活也被认为在介导抗性中起着潜在的作用。

今年AACR上的一篇研究摘要显示：靶点耐药中的solvent front（溶剂前沿突变）是最常见的耐药类型。而这种耐药机制可以采用二代NTRK抑制剂逆转。

努力奋进的二代NTRK抑制剂，可解一代耐药

针对第一代TRK抑制剂产生的靶点耐药，可采用第二代TRK抑制剂进行治疗。目前正在开发的两种主要药物是Selitrectinib（Loxo-195）和Repotrectinib（TPX-0005）。

1. Selitrectinib（Loxo-195）

Selitrectinib是拜耳公司和Loxo公司合作开发的第二代TRK抑制剂，用于对抗TRK激酶区的耐药突变。LOXO-195是由Loxo Oncology公司开发的第二代NTRK靶向药。尽管NTRK融合激酶阳性患者对拉罗替尼响应持续时间较长，但一定时间后大多数患者还是出现由于NTRK突变而产生的获得性耐药现象。目前观察到的突变主要是激酶溶剂前沿 G595R（TRKA）和 G623R （TRKC）以及DFG 部分的 G667C（TRKA）。拉罗替尼末端的吡咯环和苯环与突变后的TRKs产生较大的位阻效应，导致亲和力大大下降。基于以上结构特性，研究人员经过大量筛选，发现大环化合物LOXO-195可以保留其他作用力的同时有效降低位阻效应，从而大大提高亲和力。

AACR 2019年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据，其中20例患者来自LOXO-195的I期临床试验，11例患者来自同情用药计划。LOXO-195治疗 "溶剂前沿突变"（Solvent Front）的客观缓解率(ORR)达50%。而对不依赖于NTRK基因的旁路突变（bypass）则无效。最常见的治疗相关不良反应是头晕/共济失调（65％），恶心/呕吐（50％），贫血（30％），肌痛，腹痛，疲劳和淋巴细胞减少（均为20％）。

在靶向药耐药后换另一种靶向药继续治疗，称为序贯靶向治疗，可以显著延长患者的生存期。LOXO-195的出现也使序贯NTRK靶向治疗成为可能。

2.Repotrectinib（TPX-0005）

Repotrectinib是TP Therapeutics公司开发一种针对ALK、ROS1和TRK家族激酶的抑制剂。Repotrectinib是由Turning Point Therapeutics公司开发的一种口服多靶点靶向药，靶点包括ROS1、NTRK和ALK，于2017年获得美国FDA颁发的孤儿药资格。临床前研究显示，Repotrectinib可强效抑制NTRK野生型和突变型，抑制浓度远低于其他NTRK靶向药，而且对二代NTRK靶向药LOXO-195难治的NTRK G595R /F589L复合突变依然可以有效抑制。

2019年，研究者在美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上发表了Repotrectinib（洛普替尼）对比其他ROS1抑制剂（TKI）治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者疗效的最新数据。在一线治疗中，Repotrectinib的客观缓解率ORR达到了82%，对比其他ROS1抑制剂的靶向一线ORR：克唑替尼72%、塞瑞替尼62%、恩曲替尼77%、劳拉替尼62%，Repotrectinib的ORR遥遥领先。而作为二线方案，Repotrectinib的ORR也达到了39%。

其他NTRK抑制剂

除了上述两款专门针对NTRK的靶向药物外，目前的多靶药物中也含有NTRK靶点，可以作为潜在的治疗用药。

国内目前在研的NTRK抑制剂项目

由于上述的一代NTRK药物在国内尚未上市，国外购买价格昂贵，因此如查出NTRK融合的患者，不要放弃靶向治疗，可以积极选用目前国内正在开展的临床项目，免费用药。目前共有三大临床项目对接，有需要的患者朋友可以扫码咨询！

1.Entrectinib治疗NTRK、ROS1或ALK基因突变的局晚期实体瘤患者的研究

2.TL118胶囊在NTRK基因融合的晚期恶性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征的剂量递增、开放的I期临床试验

3.NTRK融合基因阳性肿瘤患者口服TRK抑制剂Larotrectinib II期篮式研究