关于罕见的肾结石同，你不知道的事……

Urol Nurs. Author manuscript; available in PMC 2018 Jan 11.

Published in final edited form as:

Urol Nurs. 2017 Mar-Apr; 37(2): 81–102.

PMCID: PMC5764757

NIHMSID: NIHMS930277

PMID: 29240373

Early Recognition and Management Of Rare Kidney Stone Disorders

罕见肾结石疾病的早期识别和管理

肾结石是最常见的泌尿系疾病之一，影响了大约 10% 的普通人群（Edvardsson 等，2013）。虽然肾结石最常在老年人中被诊断出来，但它们可能发生在任何年龄。最近的一项研究报告称，1997 年至 2012 年间，美国肾结石的年发病率增加了 16%，尤其是在青少年、女性和非裔美国人中（Tasian 等，2016）。在此期间，男孩和女孩在童年时期患肾结石的风险增加了一倍，而女性的终生风险增加了 45%（Tasian 等，2016）。肾结石的增长率最高的是青春期女性，在任何一年中，10 至 24 岁的女性比男性更常见（Tasian 等，2016）。

儿童时期出现的肾结石通常是由罕见的遗传性代谢紊乱引起的。尽管这些罕见的结石疾病可出现在任何年龄，但发病时间通常在 30 岁之前。考虑到这些疾病的严重性和长期性，以及相关的进行性肾损伤风险，早期诊断和适当管理的重要性怎么强调都不过分。

什么是罕见病

一种罕见的疾病是一种影响特定人群中很小比例的疾病。在美国，罕见疾病被定义为影响不到 200,000 个人，或大约 1,600 个人中的一个 (Aronson, 2006)。在欧洲，它被定义为影响不到 2,000 人中的 1 人的疾病（EURORDIS，2016 年）。近年来，人们越来越关注罕见病。美国国家人类基因组研究所最近宣布重新资助孟德尔基因组学中心，该中心继续研究罕见遗传病的基因组基础（美国国立卫生研究院 [NIH]，2016 年）。与罕见肾结石疾病研究更相关的是罕见肾结石联盟 (RKSC) 的成立。该联盟促进了研究人员、临床医生、患者和研究人员之间信息和资源的合作交流，以改善罕见结石病患者的护理和结果（RKSC，2016 年）。

2.罕见的肾结石病

RKSC 研究的遗传性罕见肾结石疾病包括胱氨酸尿症、原发性高草酸尿症、腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (APRT) 缺乏症和 Dent 病（见表 1）。这些疾病的特征是不溶性矿物盐在尿中过度排泄，导致肾结石复发或肾钙沉积增加（Edvardsson 等，2013）。肾结石的其他遗传原因正在被确定，因为对更多受影响个体进行基因分型的能力变得更快且成本更低（Braun 等，2016）。

表1

罕见肾结石病的特征

	Genetic Defect	Clinical Features	Pathognomonic Feature	Stone Composition
Cystinuria	Mutations in SLC7A9 or SLC3A1 gene coding for proteins required for tubular cystine reabsorption	Recurrent stones; chronic kidney disease	Hexagonal crystals in urine	Cystine
Primary hyperoxaluria	Mutations in gene coding for enzymes of oxalate metabolism (AGT, GRHPR, or HOGA1)	Recurrent radiopaque stones, especially in childhood; nephrocalcinosis, chronic kidney disease	Very high urinary oxalate excretion; oxalate crystal deposition in any biological fluid or tissue	Calcium oxalate
APRT deficiency	Mutations in APRT gene coding for protein required for adenine recycling	Radiolucent kidney stones, recurrent UTI, hematuria, red-brown diaper stains, chronic kidney disease	Round, brown crystals with Maltese cross pattern on polarized light microscopy	DHA
Dent disease	Mutations in CLCN5 or OCRL1 gene coding for proteins responsible for receptor-mediated endocytosis	Proteinuria, hypercalciuria, chronic kidney disease; oculocerebral syndrome if Lowe syndrome	LMW proteinuria	Calcium oxalate/calcium phosphate

注：AGT = 丙氨酸：乙醛酸氨基转移酶，APRT = 腺嘌呤磷酸核糖转移酶，DHA = 2,8-二羟基腺嘌呤，GRHPR = 乙醛酸还原酶/羟基丙酮酸还原酶，HOGA1 = 4-羟基-2-草酰戊二酸醛缩酶，LMW = 低分子量 UTI = 尿路感染。

与其他类型的结石形成者相比，患有罕见结石病的患者更可能发展为慢性肾病，后者可能会发展为终末期肾病 (ESRD)（Rule、Krambeck 和 Lieske，2011 年）。未能识别这些疾病可能会导致诊断延迟和可预防的肾损伤（Edvardsson 等，2013）。在儿童发生的结石的鉴别诊断中，应始终考虑遗传性罕见结石疾病（Edvardsson 等，2013）。复发性结石，尤其是青春期前的儿童，应针对先天性代谢缺陷进行检查。所有伴有或不伴有结石病的肾功能减退儿童都应接受胱氨酸尿症、原发性高草酸尿症、APRT 缺乏症和 Dent 病的代谢筛查（Edvardsson 等，2013）。诊断检查应包括结石分析、尿液化学（最好使用 24 小时尿液收集）和尿液显微镜检查（Edvardsson 等，2013）。高度怀疑以及早期诊断和治疗可能会减少甚至预防这些罕见结石疾病的严重长期并发症（Edvardsson 等，2013）。

（1）胱氨酸尿症

胱氨酸尿症是一种常染色体隐性遗传疾病，其中由于胱氨酸转运蛋白的遗传缺陷，肾脏无法重吸收近端小管中的胱氨酸，导致尿中胱氨酸、鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸 (COLA) 分泌过多。其中，只有胱氨酸在正常尿液 pH 值下相对不溶，当胱氨酸浓度超过溶解度极限时会导致结石形成。

（a)胱氨酸尿症的流行病学

虽然胱氨酸尿症是一种罕见疾病，但它是最常见的罕见结石疾病，占儿童结石的 6% 至 8% 和成人结石的 1% (Biyani & Cartledge, 2006; Prot-Bertoye et al., 2015）。全球胱氨酸尿症的患病率估计为 7,000 分之一 (Claes & Jackson, 2012)，但因人口而异。例如，胱氨酸尿症的患病率在瑞典低至 100,000 分之一，在土耳其、阿曼和伊朗高达 3% 至 4%（Al-Marhoon 等人，2015 年；Celiksoy 等人， 2015；Claes 和 Jackson，2012；Mohammadjafari 等，2014；Segal 和 Thier，1995）。在美国，胱氨酸尿症的估计患病率约为万分之一，相当于约 33,000 例（NIH，2014）。鉴于美国有超过 15,000 名执业泌尿科专业人员（泌尿科医师、泌尿科护士和泌尿科医师助理）（美国泌尿科协会 [AUA]，2015 年；希尔顿，2013 年；Quallich，2011 年）很可能每个泌尿科医师将在他或她目前的实践中看到至少一名胱氨酸尿症患者。

(b)胱氨酸尿症的临床表现

胱氨酸尿症急性期

尽管结石可能在任何年龄出现，但胱氨酸尿症的结石最常见发生在生命的前 20 年，大约 50% 的胱氨酸尿症患者在生命的前 10 年出现第一枚结石，25% 至 40% 的患者在青少年时期出现结石（Biyani 和 Cartledge，2006 年；Edvardsson 等人，2013 年）。这些患者中约有 75% 会出现双侧结石 (Biyani & Cartledge, 2006)。男性通常比女性受到的影响更严重，结石数量更多（Edvardsson 等，2013）。一小部分患者不会形成结石。平均而言，未经治疗的患者每年都会经历一颗新的结石，并且每三年接受一次外科手术以去除结石。到中年，胱氨酸尿症患者平均将接受七次外科手术（Barbey 等，2000）。

肾结石引起的慢性肾病

多达 70% 的胱氨酸尿症患者可能会发展为某种形式的慢性肾脏病 (CKD)，这可能导致终末期肾脏病 (ESRD)（Barbey 等，2000）。在一项收集了 442 名胱氨酸尿症患者数据的回顾性研究中，27% 的患者估计肾小球滤过率 (eGFR) 低于 60 mL/min/1.73m2，表明存在一定程度的 CKD。在这项研究中，高血压也很常见，28.6% 的患者患有高血压（Prot-Bertoye 等，2015）。双侧结石也可能增加急性肾损伤的风险，尤其是儿童。事实上，由于输尿管结石导致急性肾功能衰竭的幼儿应接受胱氨酸尿症检测（Nalcacioglu 等，2013）。与草酸钙结石形成者相比，胱氨酸尿症患者更可能出现血清肌酐水平异常，并且进行肾切除术的风险更高（Assimos, Leslie, Ng, Streem, & Hart, 2002）。

（c）诊断

胱氨酸尿症的诊断很容易通过结石分析、尿液显微镜检查和 24 小时尿液检测做出。尿液的显微镜检查通常会显示六方晶体，这是胱氨酸尿症的特征（见图 1）。24 小时尿液分析将显示高于 400 毫克/升尿液的胱氨酸浓度升高（Biyani & Cartledge，2006）。

图1 尿液中的六方晶体是胱氨酸尿症的特征

(d)胱氨酸尿症的治疗

胱氨酸尿症的治疗目标是通过将尿胱氨酸浓度降低至溶解度极限以下（< 250 mg/L）或增加胱氨酸的溶解度来防止结石复发。根据 AUA 肾结石管理指南，胱氨酸尿症的第一种治疗方法是保守方案，包括开始生活方式改变，增加液体摄入量和限制钠和蛋白质，以及尿液碱化治疗（Pearle 等., 2014)。如果保守治疗未能将尿胱氨酸浓度降低至低于 250 mg/L 或尽管进行了治疗但结石复发，则下一步治疗是使用胱氨酸结合硫醇药物（Pearle 等人，2014 年）。

治疗生活方式的改变和尿碱化

应增加液体摄入量以达到每天至少 2.5 升的尿量（Pearle 等，2014）。液体摄入的一般目标是在 pH 7 时将胱氨酸的浓度降低至低于 250 mg/L，并且应告知患者保持大量液体摄入的重要性。对于胱氨酸尿症患者，实现这一目标可能需要比其他类型的结石形成者更高水平的液体摄入量（高达 5 升/天）（Pearle 等，2014）。

临床医生应建议胱氨酸尿症患者限制钠摄入，以减少尿胱氨酸排泄。理想情况下，钠摄入量应限制在 2,300 毫克或更少（Pearle 等，2014）。

低蛋白/素食饮食会减少胱氨酸的排泄，因为动物源性食物富含胱氨酸和蛋氨酸，可代谢为胱氨酸（Pearle 等，2014）。减少动物蛋白质的摄入量也有助于尿液碱化。在一项对 7 名胱氨酸尿症患者的研究中，当患者维持低蛋白质饮食（9% 蛋白质）与高蛋白质饮食（27% 蛋白质）相比时，尿胱氨酸排泄显着减少（Rodman 等，1984）。

在尿液 pH 值为 7.5 时，胱氨酸的溶解度增加到约 500 mg/L（Barbey 等，2000），因此碱化尿液对胱氨酸尿症患者的重要性。对于胱氨酸结石患者，推荐使用柠檬酸钾碱化尿液以将尿液 pH 值提高到最佳水平（Pearle 等，2014）。这可能需要全天给药（Pearle 等，2014）。柠檬酸钾优于碳酸氢钠，因为碳酸氢钠会增加钠负荷和胱氨酸排泄 (Fjellstedt, Denneberg, Jeppsson, & Tiselius, 2001)。但是，严重肾功能不全的患者不应使用柠檬酸钾（Fjellstedt 等，2001）。

在开始生活方式改变和尿液碱化治疗后，应在 3 至 6 个月后再次收集 24 小时尿液并进行分析。如果尿胱氨酸水平仍高于 250 mg/L 或结石复发，则胱氨酸结合硫醇药物构成下一个治疗线（Pearle 等，2014）。保守治疗（治疗性生活方式改变和尿液碱化）的失败率可能高达 55%（Barbey 等，2000）。

胱氨酸结合硫醇药物

胱氨酸结合硫醇药物包括α-巯基丙酰甘氨酸，也称为硫普罗宁 (Thiola®) 和 D-青霉胺。如果保守治疗失败，应首先考虑硫普罗宁 (Pearle et al., 2014)，因为硫普罗宁在减少游离胱氨酸的尿排泄和增加可溶性混合二硫化物的量方面的效果约为 D-青霉胺的 1.5 倍 (Harbar, Cusworth, Lawes, & Wrong, 1986)。硫普罗宁的剂量应基于将尿胱氨酸浓度降低至低于其溶解度极限（通常 < 250 mg/L）所需的量，而溶解度极限又由尿胱氨酸水平决定。

硫醇衍生物，如硫普罗宁和 D-青霉胺，将胱氨酸裂解为两个半胱氨酸部分，并与半胱氨酸结合形成高度溶解的二硫化合物，减少难溶性游离胱氨酸的排泄并增加其溶解度。尽管卡托普利有时被推广用于治疗胱氨酸尿症，但它并未被美国食品和药物管理局批准用于治疗胱氨酸尿症，并且它在尿液中的出现量不足以发挥作用。这些硫醇药物的作用取决于尿液的 pH 值，在较低的 pH 值下溶解的胱氨酸较少。因此，硫醇类药物应与碱化疗法联合使用（Asplin & Asplin 2013）。

在 Barbey 等人的一项研究中。(2000)，在标准的过度利尿/碱化治疗中加入硫醇类药物，与相比之下，胱氨酸排泄减少了 32% 基线。频繁随访和监测的过度利尿、碱化和硫醇药物治疗方案可预防或显着减少胱氨酸结石的形成，并排除大多数患者进行泌尿外科手术的需要。

治疗依从性的重要性

对胱氨酸尿症患者坚持治疗的重要性怎么强调都不为过。在对 20 名在单个泌尿科中心接受治疗的患者进行的回顾性研究中，遵守包括液体摄入、尿液碱化和胱氨酸结合药物在内的治疗方案与较低的结石形成率和手术干预率相关（Pareek、Steele 和中田，2005）。在这项研究中，11 名依从性患者中有 73% 没有结石，而在 9 名不依从性患者中则为 33%。与不顺从的患者相比，顺从的患者每年接受的外科手术显着减少（分别为 1.0/患者和 4.0/患者；p < 0.05）（Pareek 等，2005）。

(2)原发性高草酸尿症

原发性高草酸尿症 (PH) 是一种非常罕见但严重的常染色体隐性代谢疾病，估计患病率约为每百万人口 1 至 3 人（Ferrandino，2012）。已经描述了三种类型的 PH，并且都是由于草酸代谢途径中不同酶的损伤（Edvardsson 等，2013）。在占 80% PH 病例的 1 型 PH 中，由于丙氨酸缺乏或功能障碍，乙醛酸向甘氨酸的肝脏转化受损：乙醛酸转氨酶 (AGT)（见图 2）（Edvardsson 等，2013）。这种缺陷会导致草酸盐转化率增加，进而形成草酸钙结石（van der Hoeven、van Woerden 和 Groothoff，2012 年）。这些不溶性晶体的形成导致间质瘢痕形成、纤维化和肾功能不全。反过来，肾功能不全会阻止草酸盐的排泄，导致草酸盐在组织中全身沉积，包括骨骼、皮肤、视网膜、心肌、血管壁和中枢神经系统（van der Hoeven 等，2012）。一些 1 型 PH 病例不是由于 AGT 缺乏，而是由于 AGT 错误定位到线粒体（Edvardsson 等，2013）。2 型 PH 和 3 型 PH 分别是由于乙醛酸还原酶/羟基丙酮酸还原酶 (GRHPR) 和 4-羟基-2-草酰戊二酸醛缩酶 (HOGA1) 受损（Edvardsson 等，2013）。

图2  AGT 或 GRHPR 受损分别导致原发性高草酸尿症 1 型和 2 型

注：AGT = 丙氨酸：乙醛酸氨基转移酶，GRHPR = 乙醛酸还原酶/羟基丙酮酸还原酶，LDH = 乳酸脱氢酶，PH = 原发性高草酸尿症。

原发性高草酸尿症患者的临床表现

大多数 1 型 PH 患者表现为复发性肾结石和/或肾钙质沉着症，尽管与结石形成相关的症状可能发生在任何年龄（Cochat 等，2012；van der Hoeven 等，2012）。表现表现为成年期偶发结石，或在严重的情况下，早在生命的第一年就出现不可逆的肾功能衰竭（van der Hoeven 等，2012）。在经典病例中，症状出现在 20 岁之前，发病的中位年龄为 5 至 6 岁（Edvardsson 等，2013；Lieske 等，2005；van der Hoeven 等，2012）。随着时间的推移，进行性肾损伤会导致肾功能下降。在一项研究中，超过三分之一的患者在诊断时患有 ESRD，这强调了早期识别 PH 症状的必要性（van der Hoeven 等，2012）。由于肾脏长期暴露于升高的尿草酸盐水平，仅在成年期（> 18 岁）被诊断出的 ESRD 和死亡率高于儿童期诊断出的患者（van der Hoeven 等，2012），再次强调防止诊断延误的重要性。在某些情况下，只有在患者出现 ESRD 或接受移植后才能做出诊断（Lieske 等，2005）。

原发性高草酸尿症的诊断

任何患有首次肾结石的儿童、患有复发性结石病的成人、任何患有肾钙质沉着症的受试者，尤其是当 GFR 降低时，以及任何生物体液或组织中存在草酸盐晶体的任何受试者，都应怀疑 PH 的诊断（Cochat 等，2017）。, 2012)。结石通常是一水草酸钙 (COM)，尽管它们可能是混合的 COM 和二水草酸钙 (Edvardsson et al., 2013)。

尿草酸排泄、乙醇酸、甘油酸和肌酐的测量对于代谢检查（定时 12 小时或 24 小时尿液收集）至关重要（Cochat 等人，2012 年；Edvardsson 等人，2013 年）。1 型 PH 的特征是尿草酸盐排泄量显着升高，每天大于 0.5 mmol/1.73 m2（Cochat 等，2012）。草酸盐排泄必须标准化为体表面积 (BSA)，以便在儿童中进行准确解释（Edvardsson 等，2013）。如果 GFR 小于 60 mL/min/1.73m2，还应测量血浆草酸盐。尽管由于任何原因导致的肾功能衰竭，血浆草酸盐都会增加，但高于 100 μmol/L 的水平更有可能是由 PH 引起的（Cochat 等，2012）。2 型 PH 患者尿中乙醇酸水平异常；在 3 型 PH 中，尿甘油酸水平异常。

肝、肾或骨髓活检用于识别酶缺乏或草酸盐组织沉积（即任何生物体液或组织中的草酸盐晶体）。肝活检中 AGT 催化活性和免疫反应性的测量是 1 型 PH 的金标准诊断测试（Cochat 等，2012）。然而，目前，针对相关基因对个体进行基因分型已经取代了组织酶活性的测量。诊断通过 DNA 检测确认，以确定 1 型 PH 的 AGTX 中的特定突变，或 2 型和 3 型 PH 的 GRHPR 或 HOGA1 中的特定突变（Cochat 等人，2012 年；Edvardsson 等人， 2013）。肾活检中草酸盐晶体的存在支持 PH 的诊断（Edvardsson 等，2013）。

治疗原发性高草酸尿症

PH 的治疗目标是尽量减少结石形成并保护肾功能。与胱氨酸尿症一样，一旦提出诊断建议就开始保守治疗（Cochat 等，2012）。液体摄入量增加到至少 3 L/m2/天。在婴儿中，达到这种水合作用水平需要鼻胃管或胃造口饲管（Cochat 等，2012）。使用柠檬酸钾或磷酸钾进行口服治疗以帮助抑制草酸钙结晶（在这种情况下，目标是增加尿柠檬酸盐，而不是像胱氨酸尿症那样碱化）。只要 GFR 保持不变，柠檬酸钾的推荐剂量为每天 0.10 至 0.15 克/公斤体重（0.3 至 0.5 毫摩尔/公斤）（Cochat 等，2012）。在确诊为 1 型 PH 的患者中，给予维生素 B6（吡哆醇疗法），目标是将尿草酸盐排泄量减少 30% 以上。起始剂量为每天 5 mg/kg；剂量以每天 5 毫克/公斤的速度逐步增加，最高可达每天 20 毫克/公斤。在某些情况下，可以通过 AGTX 基因分型预测吡哆醇反应性。由于草酸盐的主要来源是内源性的，因此限制草酸盐摄入的饮食限制在控制 PH 方面的作用有限；然而，它仍然是规定的。PH患者应避免过量摄入维生素 C 和 D（Cochat 等，2012）。

重点

PH 患者存在草酸钙结石，这可能导致无法识别结石出现的根本原因。因此，至关重要的是要考虑到儿科患者中大量的草酸钙结石病可能有遗传原因，不应错过 PH 的诊断。

(3)腺嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症

腺嘌呤磷酸核糖基转移酶 (APRT) 缺乏症是一种罕见的腺嘌呤代谢常染色体隐性遗传疾病。APRT 催化从腺嘌呤和 5-磷酸核糖基-1-焦磷酸合成 5-腺苷单磷酸，这是人类腺嘌呤的唯一代谢途径。因此，APRT 的缺失或受损会导致 8-羟基腺嘌呤中间体转化为高度不溶的 2, 8-二羟基腺嘌呤 (DHA) 副产物，进而导致结石形成和结晶性肾病。这种向 DHA 的转化是由黄嘌呤脱氢酶 (XDH) 催化的。DHA 晶体会在肾小管和间质中沉淀，导致严重的肾功能损害。APRT 缺乏通常会导致不可逆的肾功能衰竭，由此产生的肾病即使在移植后也可能复发（Zaidan 等，2014）。约三分之一的患者肾功能下降，约 10% 的患者在诊断时患有 ESRD。

腺嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症的流行病学

APRT 缺乏症在所有种族都有报道，但大多数研究来自日本、冰岛和法国。APRT 缺乏症的估计患病率在白人人口中为每 100,000 人中 0.5 至 1 人，在日本人口中为每 100,000 人中 0.25 至 0.5 人。在冰岛，估计点流行率为 8.9/100,000。这表明全球至少有 70,000 至 80,000 例 APRT 缺乏病例，表明这种情况可能被严重低估和诊断不足（Bollée 等，2012；Edvardsson 等，2013）。有两种类型的 APRT 缺陷被认可。在主要影响白人的 I 型疾病中，红细胞裂解物中的 APRT 活性完全不存在。在占日本大多数病例的 II 型 APRT 缺乏症中，酶活性约为正常值的 25%（Bollée 等，2012）。

腺嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症的临床表现

APRT 缺乏症可出现在任何年龄（Bollée 等，2012）。APRT 缺乏症最常见的表现是透亮肾结石和结晶性肾病（Bollée 等，2012）。在儿童中，最初的表现通常是由于双侧 DHA 结石和尿路梗阻引起的急性肾损伤。其他临床特征包括复发性尿路感染、血尿和红褐色尿布渍（Edvardsson 等，2013）。在儿童中，APRT 缺乏症的特征通常是进展性 CKD 和 GFR 降低，而在成人中，继发于结晶性肾病的 ESRD 更为常见（Runolfsdottir、Palsson、Agustsdottir、Indridason 和 Edvardsson，2016）。第一次结石出现可以在任何年龄。在法国和日本的研究中，首次出现结石的平均年龄介于 18 至 22 岁之间，但有些患者即使在成年后期也可能没有症状（Bollée 等人，2010 年；Kamatani 等人，1987 年）。

腺嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症的诊断

所有出现肾绞痛、复发性放射性肾结石或急性肾损伤的儿童以及出现红棕色尿布渍的婴儿都应考虑诊断为 APRT 缺乏症。尿酸结石是射线可透的，但通常与低尿 pH 值有关；因此，与高尿液 pH 值相结合的放射性结石也支持 APRT 缺乏症的诊断（Bollée 等人，2012 年；Edvardsson 等人，2013 年）。

尿液的显微镜检查可以产生诊断线索。尿液显微镜检查通常会显示特征性的小而圆的棕色 DHA 晶体，这是 APRT 缺乏症的特征。此外，晶体将在偏光显微镜下显示中央马耳他十字图案（见图 3）（Bollée 等人，2012 年；Edvardsson 等人，2013 年）。使用红外光谱或 X 射线晶体学的结石分析可以将 DHA 与尿酸或黄嘌呤区分开来（Bollée 等，2012）。

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图 3 APRT缺乏症的特征晶体

注：(E) DHA 晶体呈圆形和棕色，(F) 在偏光显微镜下显示中央马耳他十字图案。

酶活性测量有助于确诊；然而，这些检测方法可能无法广泛使用。患有 I 型 APRT 缺陷的患者在红细胞裂解物中没有 APRT 活性，并且在 APRT 基因的两个拷贝中都存在功能显着的突变。在 II 型 APRT 缺乏症中，APRT 活性将是正常值的 15% 至 30%（Bollée 等，2012）。在冰岛，检测尿液中 DHA 的能力正在取得进展，很快就会成为一项有用的临床试验。也可通过 RKSC 对异常 APRT 基因进行基因分型。

腺嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症的治疗

早期识别 APRT 缺陷并迅速开始药物治疗有助于稳定肾功能并防止进一步的肾损伤。别嘌呤醇是一种 XDH 抑制剂，是一种治疗 APRT 缺乏症的有效且耐受良好的药物。儿童的推荐剂量为 5 至 10 毫克/公斤/天（建议的最大日剂量为 600 至 800 毫克）作为单剂或分两次服用。在成人中，200 至 300 毫克/天的剂量可防止大多数患者形成 DHA 晶体。当肾功能受损时，剂量会减少（Bollée 等，2012）。所有 APRT 缺乏症患者，即使没有症状，也接受别嘌呤醇治疗，因为它可以防止结石形成、肾晶体沉积和肾功能衰竭的发展（Bollée 等，2012）。对于不能耐受别嘌呤醇的患者，另一种 XDH 抑制剂非布司他可能是一种选择。

低嘌呤饮食和充足的液体摄入为药物治疗提供了辅助益处（Bollée 等，2012）。成人每天的液体摄入量应增加至至少 2.5 L，患者应避免食用富含嘌呤的食物。尿液碱化治疗不是必需的，因为 DHA 在 pH 值低于 8.5 时仍然不溶（Bollée 等，2012）。

(4)Dent病

Dent 病是一种非常罕见的 X 连锁近端小管功能障碍，由 CLCN5 氯/蛋白交换基因（Dent 病 1，占病例的 60%）或 OCRL1 基因（Dent 病 2，占 15 %）（Devuyst & Thakker，2010 年；Edvardsson 等人，2013 年；Lieske 等人，2014 年）。这些突变导致受体介导的内吞作用缺陷，导致近端小管细胞的广泛功能障碍（Devuyst，2010；Devuyst & Thakker，2010）。这种功能障碍究竟如何产生高钙尿症的表型仍不确定。

Dent 病的特征是低分子量 (LMW) 蛋白尿、高钙尿症、肾结石、肾钙质沉着症和进行性肾功能衰竭 (Devuyst & Thakker, 2010; Lieske et al., 2014)。迄今为止，已经确定了大约 250 个患有 Dent 病的家庭（Devuyst & Thakker，2010 年；Lieske 等人，2014 年）。

Dent 病的临床表现

Dent 病病通常出现在儿童期或成年早期，男性比女性受到的影响更严重。一个普遍特征是 LMW 蛋白尿（病理特征）。其他特征包括高钙尿症、结石病、佝偻病、肾钙质沉着症和肾功能衰竭，可能伴有泡沫尿和骨痛。凹痕病也可能伴有身材矮小和生长迟缓。在 10 岁以下的男性中，该疾病的唯一表现可能是无症状的 LMW 蛋白尿和/或高钙尿症。多达 80% 的受影响男性可能会在 30 岁至 50 岁之间发展为 ESRD（Devuyst & Thakker，2010 年；Lieske 等，2014 年）。由 OCRL 突变引起的 Dent 病 2 患者患有 Lowe 综合征，一种“眼脑”综合征。他们的表型包括认知功能下降、骨病、白内障和生长迟缓。

Dent 病的诊断

Dent 病的临床诊断基于以下所有三个标准的存在：a) LMW 蛋白尿（尿中 2-微球蛋白或视黄醇结合蛋白 (RBP) 的排泄量比正常上限高出至少 5 倍); b) 高钙尿症（在 24 小时收集中 > 4 mg/kg 或在现场样本中每毫克肌酐 > 0.25 mg Ca2+）；c) 至少有以下一项：肾钙质沉着症、肾结石、血尿、低磷血症、肾功能不全或符合 X 连锁遗传的家族史（Devuyst & Thakker，2010；Lieske 等，2014）。对两个相关基因（CLCN5 和 OCRL1）中的任何一个进行基因筛查均可用于确认诊断（Edvardsson 等人，2013 年；Lieske 等人，2014 年）。

典型的尿总蛋白筛查可以检测 LMW 蛋白尿。然而，这些 LMW 蛋白无法通过试纸检测到。结石分析将显示草酸钙和/或磷酸钙结石（Edvardsson 等，2013）。一些 Dent 病患者不仅有 LMW 蛋白尿，但也有蛋白尿；偶尔，他们可能会出现肾病综合征。此类患者的肾活检可能显示局灶节段性肾小球硬化 (Copelovitch, Nash, & Kaplan, 2007)。一些患者不必要地接受了糖皮质激素或细胞毒疗法的治疗，这些治疗对 Dent 病无效。

Dent 病的管理

管理目标是减少高钙尿症，预防肾结石和肾钙质沉着症，并延缓 CKD 的进展。然而，在随机临床试验中尚未评估特定的治疗方法（Lieske 等，2014）。噻嗪类利尿剂、氯噻酮、氢氯噻嗪和吲达帕胺已被用于减少尿钙排泄。在大于 0.4 毫克/千克/天的剂量下，噻嗪类利尿剂显示可将尿钙排泄减少 40% 以上（Blanchard 等人，2008 年；Raja 等人，2002 年）。然而，这些药物应谨慎给药，并且需要监测患者的副作用，例如低钾血症、低钠血症、高尿酸血症和痉挛（Blanchard 等，2008）。血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂已被用于稳定蛋白尿儿童的肾功能（Lieske 等，2014）。

护理意义

泌尿外科护士可以在罕见结石疾病患者的识别和管理中发挥重要作用。肾结石，尤其是发生在年轻个体、成人复发或伴有肾功能不全的肾结石，应引起对罕见遗传性结石疾病的怀疑和适当的诊断检查。一旦确诊，泌尿科护士可以帮助向患者及其家属提供适当的疾病信息。由于罕见的肾脏疾病是遗传性的，因此即使患者的家人没有症状，也可能需要对其进行评估。开始适当的治疗后，泌尿科护士可以就依从性治疗的重要性向患者提供建议，包括液体摄入、尿液碱化和特定治疗（例如，胱氨酸结合硫醇药物、维生素 B6 或别嘌呤醇），并帮助促进治疗依从性.在胱氨酸尿症的情况下，依从治疗已被证明可以改善结果，减少结石形成和手术的需要（Pareek 等，2005）。最后，泌尿科护士可以帮助监测患者可能需要调整剂量或改变治疗的副作用。例如，可能经常需要调整半胱氨酸结合硫醇药物的剂量以优化治疗。此外，对 D-青霉胺不耐受的胱氨酸尿症患者可能需要改用硫普罗宁 (Pearle et al., 2014)，不能耐受别嘌呤醇的 APRT 缺乏症患者可能会受益于非布司他治疗。通过保持高度怀疑、提供及时的疾病信息、促进依从性和监测患者的副作用，泌尿科护士可以帮助改善罕见肾结石患者的预后。

概括

儿童或青春期出现的肾结石或泌尿系结石的鉴别诊断中应始终包括罕见的遗传性代谢紊乱，并且对于复发性结石病病因不明的成人，永远不要忘记。一旦确定，某些罕见的结石疾病可以得到适当的管理，以帮助减少结石负担并使患者无结石。高度怀疑，加上早期诊断和适当治疗，可以帮助预防肾损伤以及罕见结石疾病的严重长期并发症。

肾结石疾病（肾结石）是一种常见问题，可能与尿溶质成分的改变有关，包括高钙尿症。研究表明，肾结石门诊患者中单基因肾结石疾病的患病率约为 15%，包括肾小管酸中毒伴耳聋、Bartter 综合征、原发性高草酸尿症和胱氨酸尿症。然而，对于大多数个体而言，肾结石的病因是多因素的，涉及遗传和环境因素。尽管如此，遗传对这些特发性结石形成者结石形成的影响仍然相当大，双胞胎研究估计肾结石的遗传率 >45%，高钙尿症的遗传率 >50%。已经通过全基因组关联和候选基因研究研究了来自多个基因座的多基因影响的贡献，这表明许多基因和分子途径有助于结石形成的风险。研究肾结石的单基因和多基因因素的遗传方法表明，以下因素在肾结石的病因学中具有重要作用：转运蛋白和通道；离子、质子和氨基酸；钙敏感受体（一种 G 蛋白偶联受体）信号通路；以及维生素 D、草酸盐、半胱氨酸、嘌呤和尿酸的代谢途径。这些进展增加了我们对肾结石发病机制的理解，有望促进肾结石患者精准医学靶向疗法的未来发展。

关键点

研究表明，在肾结石诊所就诊的患者中，单基因肾结石病的患病率约为 15%。

对于没有肾结石单基因病因的患者，肾结石病和高钙尿症的遗传率分别>45%和>50%。

增加对导致肾结石疾病的遗传因素的了解有助于提高我们对这种疾病发病机制的了解。

确定肾结石病的单基因原因有助于优化结石预防管理和相关表型的识别。

我们对导致肾结石疾病风险的多基因因素的理解取得进展，可能会实现精准医学方法。