疗效和毒性全总结！EGFR 20插入突变药物越来越多了 | 2021WCLC
EGFR 外显子20插入突变（EGFR ex20ins）是非小细胞肺癌中的罕见突变，近年来靶向药物发展迅速，已经有一种双靶单抗Amivantamab（JNJ-372）获批用于二线治疗。同时也有多种口服小分子TKI进入临床研究阶段。这些药物又有何新进展？
要接受靶向治疗先要进行基因检测，目前临床上广泛应用的基因检测方法是二代测序（NGS）和PCR。WCLC 2021线上大会，肺腾助手合作专家Sai-Hong I. Ou口头报告了一项回顾性研究，分析了1项全球性临床研究和3项真实世界研究中EGFR ex20ins检测方法和检出的EGFR ex20ins变体。结果使用NGS，检出63种EGFR Exon 20插入变体，分布频率是分散，而PCR法仅能检出其中7种变体。如果仅使用PCR法检测EGFR ex20ins，将会遗漏超过40%的EGFR ex20ins患者。
图一 饼图为NGS可检出的EGFR ex20ins变体，橙色部分为PCR能检出的7种EGFR ex20ins变体
Amivantamab（JNJ-372）是最早获批（美国）的EGFR ex20ins靶向药物，而且是众多EGFR ex20ins靶向药中不良反应较少，耐受性较好的药物。口服小分子TKI药物Mobocertinib（TAK-788）在9月15日获FDA加速批准上市，而CLN-081和DZD9008都是很有潜力的新型TKI。而曾经大有希望的波齐替尼在扩大研究样本量后，客观缓解率（ORR）下降到20%以下，但调整给药方案的研究仍在继续。
目前疗效数据较好的三种EGFR ex20ins靶向药：Amivantamab、Mobocertinib和DZD9008的ORR都在40%左右，都缺乏治疗脑转移的数据。
图二 不同EGFR ex20ins靶向药物疗效汇总
图三 目前疗效数据较好的三个EGFR ex20ins靶向药物
图四不同EGFR ex20ins靶向药物毒性汇总，留意因治疗相关毒性而终止治疗的患者比例在Amivantamab的研究中是最低的，仅4%
JNJ-372正在开展±卡铂/培美曲塞治疗EGFR ex20ins的III期临床试验，EGFR ex20ins患者参加临床研究既可获得最新药物治疗又能加快药物上市步伐，造福其他病友。如果您是EGFR ex20ins患者或者家属，还没有接受过治疗，赶紧扫描下方二维码联系肺小友，获取免费用药机会！
波齐替尼的Zenith20研究队列5，包括了60%的EGFR ex20ins患者和40%的HER2ex20ins患者。不同剂量疗效分析可见8mg每天两次服药组（n=19）的客观缓解率（ORR）为31.6%，疾病控制（DCR）为78.4%，明显高于16mg 每天一次服药组（n=19）的ORR 15.8%和DCR 52.6%，也高于其他剂量组。
图五 不同剂量波齐替尼疗效分析
波齐替尼半衰期仅为7.9小时，使用8mg每天二次的给药方案，可降低其血药峰值浓度，减少不良反应，相比16mg每天一次给药的方案，严重不良反应比例明显降低（23%Vs35%）。这提高了患者服药依从性，从而提高了波齐替尼的疗效。当然目前研究样本量较少，波齐替尼能否咸鱼翻生，仍有待验证。
图六，16mg每天一次服药（QD）和8mg每天两次服药(BID)的疗效和不良反应比较
Mobocertinib可能是目前EGFR ex20ins靶向药物中肠道毒性最厉害的，在临床研究中腹泻发生率超过90%，≥3级腹泻发生率20%左右！这可是在对患者监测和护理较好的临床研究环境下的数据，如果在真实世界中，恐怕患者腹泻会更严重。
图七Mobocertinib常见不良反应汇总，高居第一位的就是腹泻，发生率超过90%
对于接受包括Mobocertinib在内的EGFR ex20ins靶向药治疗的患者，腹泻都是需要注意的不良反应，一旦出现腹泻可以采取的非药物干预措施包括：
1.多饮水，保证每天饮水3-4升，水中要包含一定的糖和盐分，以避免电解质流失。
2.推荐BRAT饮食，指以香蕉（bananas）、米饭（rice）、苹果酱/泥（apple sauce）、吐司面包（toast）为主要成分的饮食，BRAT饮食中的主要热量来源于面包和米饭，它们是简单的碳水化合物，因此它们易于消化并有助于产生能量。苹果和香蕉可用于治疗消化问题，选择香蕉是因为它们富含钾，矿物质可补充电解质，也可以帮助吸收粪便中的水分，苹果含有大量的水和果胶，可以缓解腹泻。
3.减少摄入富含纤维的食物如蔬菜和豆类。
4.避免辛辣和煎炸食物。
当每天大便次数少于4次时，通过上述非药物干预措施和服用易蒙停等药物可以控制住腹泻不恶化，靶向药也不需要减量。如果每天大便次数4-6次，即腹泻2级则需要看医生调整易蒙停和靶向药的剂量。更严重的腹泻，如每天大便次数7次及以上需及时就医，暂停靶向药治疗。
图八 腹泻的管理
皮疹也是EGFR ex20ins靶向药物常见不良反应，患者要做好皮肤的养护，包括：
1.保湿，每天至少两次涂抹无酒精保湿护肤产品。
2.防晒，物理防晒是最好的，防晒霜应包含氧化锌或二氧化钛这两种有效的防晒成分。
3.清洁、洗浴的水温不宜过冷过热。
4.使用无酒精的洗浴液。
图九 皮疹管理
随着越来越多EGFR ex20ins靶向药物进入临床，该类型罕见突变患者的预后将有明显改善， EGFR ex20ins靶向药物皮疹腹泻常见，好在这都属于较易处理的不良反应，应对得当不会明显影响生活质量。