【ESMO 2017】肺癌精选 | 非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗篇
非小细胞肺癌（NSCLC）
EGFR
奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC无进展生存期远超第一代靶向药
FLAURA研究结果显示奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC无进展生存期达18.9个月，而第一代靶向药无进展生存期只有10.2个月；对于脑转移患者奥希替尼一线治疗无进展生存期15.2个月，而第一代靶向药为9.6个月；颅脑病灶进展率奥希替尼组为6%，而第一代靶向药为15%。
奥希替尼副作用与第一代靶向药相似，且更温和。奥希替尼有可能成为EGFR突变患者一线治疗新选择。
ALK
序贯ALK靶向治疗，超7成患者生存期65个月以上
PROFILE 1014研究的总生存期数据显示克唑替尼一线治疗ALK阳性患者总生存期与化疗相比没有统计学差异。但亚组分析显示，克唑替尼一线耐药后以其他ALK靶向药继续治疗的患者总生存期最长，中位生存期仍未达到。至数据截止时，超7成此组患者生存期65个月以上，而一线克唑替尼耐药后不接受ALK靶向治疗的患者总生存期还不及一线化疗耐药后接受ALK靶向治疗的患者。
研究提示序贯ALK靶向治疗，患者生存获益最大，疗效更好的靶向药更应该用在前头，化疗不是ALK阳性患者的优先选择。
下图为不同治疗次序的总生存期曲线
曲线1为一线克唑替尼，后续ALK靶向治疗
曲线2 为一线化疗，后续ALK靶向治疗
曲线3为一线克唑替尼，后续不接受ALK靶向治疗
曲线4为一线化疗，后续不接受ALK靶向治疗
BRAF
达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600E突变NSCLC，中位总生存期达到24.6个月
BRAF V600E突变人群只占NSCLC人群的1.4%，腺癌人群的1.6%，但肿瘤更具侵袭性，而且此类患者接受含铂化疗的疗效差于非BRAF突变患者。
BRF113928研究纳入36例之前未接受过治疗的BRAF V600E NSCLC患者，接受达拉非尼150毫克，每天2次；曲美替尼2毫克，每天1次治疗。
结果：客观缓解率64%，大部分患者肿瘤消退超过30%，研究者评估的中位无进展生存期（PFS）为10.4个月，独立评估机构评估的中位PFS为14.6个月。总生存期（OS）为24.6个月，预后大为改善。
联合治疗副作用较大，严重的3-4级副作用发生率44%，69%的患者需要暂停或推迟用药，因此需慎重管理副作用。
目前美国、欧洲均已批准达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600E突变NSCLC患者。
病灶最佳反应的瀑布图，纵坐标为病灶变化的比例，划线处为病灶消退30%，初次评估时的客观缓解率为64%。
RET
RET强力抑制剂RXDX-105治疗RET融合NSCLC Ib期临床试验数据公布
RET融合发生在大约1-2%的非小细胞肺癌中，其中约一半是KIF5B-RET融合，目前RET融合患者缺乏成熟的靶向治疗方案。
21例RET融合患者参加了RXDX-105的Ib期临床试验，这些患者先前均未接受过针对RET融合的靶向治疗，其中13例为KIF5B-RET融合，8例非KIF5B-RET。RXDX-105治疗的剂量是275毫克/天。
结果，13例KIF5B-RET融合患者中没有肿瘤客观缓解病例，只有3例疾病稳定超过6个月。而8例非KIF5B-RET融合患者中有6例（75%）肿瘤客观缓解。
治疗相关的副作用主要是轻中度的1-2级，最常见的治疗相关严重（3级）副作用（> 5％）为皮疹（10％），低磷血症（8％），ALT升高（7％）和贫血（7％）。 此前有报道一例患者出现3级皮疹并伴有致死性肺泡出血。 没有观察到其他治疗相关的≥4级副作用。
病灶最佳反应瀑布图，红色柱为非KIF5B，蓝色柱为KIF5B，划线处为肿瘤消退30%。
ROS1
1、洛拉替尼治疗克唑替尼耐药的ROS1阳性NSCLC患者初显疗效
ROS1阳性患者一线标准治疗是克唑替尼，但克唑替尼耐药后的治疗选择有限，洛拉替尼相比克唑替尼有更强的入脑能力，有成为ROS1阳性患者二线治疗药物的潜力。
47例ROS1阳性患者接受洛拉替尼治疗，其中25例脑转移，31例先前接受过克唑替尼治疗，3例接受过克唑替尼和色瑞替尼治疗。
患者接受100毫克/天的洛拉替尼治疗，结果客观缓解率为36.2%（17/47），疾病稳定为46.8%（21/47），12周疾病控制率为63.8%，24周疾病控制率为44.7%。颅内病灶客观缓解率为56.0%（14/25）。
最常见的副作用为高胆固醇、高甘油三酯血症，外周组织水肿，认知障碍等，大部分患者副反应仅为轻微的1-2级，未发现有4-5级严重副反应发生。洛拉替尼治疗克唑替尼耐药的ROS1阳性NSCLC患者具有确定的疗效，尤其是对于颅内病灶更有效。
2、日本ROS1/NTRK新药DS-6051b I期临床试验结果公布
试验入组了15例日本ROS1阳性的晚期NSCLC患者，试验确认了II期推荐剂量为600毫克/天，常见副作用是转氨酶升高、腹泻、恶心。7例患者肿瘤部分缓解，5例疾病稳定。9例未接受过克唑替尼治疗的患者中6例部分缓解。此外脑转移患者也出现临床缓解。
热休克蛋白
热休克蛋白抑制剂OGX-427联合吉西他滨、卡铂化疗不能改善晚期鳞癌患者生存
热休克蛋白在70%-98%的鳞癌中高表达，它会促进癌细胞耐药，临床前研究显示OGX-427可以抑制热休克蛋白，提高化疗的疗效。但II期临床试验发现OGX-427联合吉西他滨、卡铂化疗相比单独化疗不能改善晚期鳞癌患者的生存，而且联用方案副作用更大，骨髓抑制及感染发生率更高。
DNA甲基化转移酶
DNA甲基化转移酶抑制剂CC-486联合白蛋白紫杉醇不能改善晚期NSCLC患者生存
CC-486是DNA甲基化转移酶抑制剂。DNA甲基化转移酶在NSCLC癌组织及癌旁组织中高表达，但临床研究发现CC-486联合白蛋白紫杉醇2、3线治疗晚期NSCLC患者没有生存获益，副作用相似。