EGFR、HER2、NRG1一网打尽，泛EGFR药物专治各种耐药！ | ESMO快讯

今年ESMO大会迷你口头报告会报道了4种泛EGFR药物最新研究数据：波齐替尼、Tarloxotinib、TAK-788、U3-1402，这些药物的靶点涵盖EGFR、HER2、HER3、HER4，可治疗难治的EGFR ex20ins，HER2 ex20ins、NRG1融合以及各种EGFR耐药突变。

图一 ESMO年会报道的泛EGFR药物及其靶点

 波齐替尼治疗HER2 ex20ins客观缓解率35.1% 

ESMO年会报道波齐替尼ZENITH20-2研究中90例经治的HER2 20外显子插入突变（HER2 ex20ins）晚期非小细胞肺癌患者数据。

90例患者中98%接受过含铂化疗，67%接受过免疫治疗，28%接受过抗HER2靶向治疗，中位接受过2个全身性治疗方案。

在74例可评估患者中，客观缓解率35.1%，中位持续缓解时间为5.1个月，疾病控制率70%，中位无进展生存期5.5个月。

在31例3线治疗患者中，客观缓解率38.7%，在14例脑转移患者中，客观缓解率28.6%。

波齐替尼与治疗相关的最常见的≥3级不良反应为皮疹（30％），腹泻（26％）和粘膜炎（14％）。波齐替尼与EGFR抑制相关的不良反应多于其他EGFR靶向药。

图二 波齐替尼与奥希替尼、阿法替尼不良反应发生率比较

与靶向HER2的ADC（抗体耦联）药物T-DXd（DS-8201）相比，波齐替尼疗效较差，耐受性也较差，有更多的患者因不良反应要减量或停药。

图三 波齐替尼与T-DXd比较

 Tarloxotinib治疗HER2突变客观缓解率22% 

Tarloxotinib是一种泛EGFR抑制剂的前体药，即正常情况下Tarloxotinib是没有活性的，只有在低氧条件下才会释放出抗癌活性的Tarloxotinib-E，因此Tarloxotinib只会在低氧的肿瘤中才会发挥抗癌作用，不会作用于正常组织，理论上可减少不良反应。

临床前研究显示Tarloxotinib-E对EGFR的抑制力度较HER2弱，而对NRG1融合抑制力度最高。

图四 Tarloxotinib的独特低氧活性和临床前数据

研究纳入了3组患者，分别是EGFR ex20ins（11例），HER2突变（11例），这两组为含铂化疗耐药的晚期非小细胞肺癌，另一组为NRG1融合或泛EGFR融合实体瘤(1例)。入组患者接受Tarloxotinib治疗，剂量为150 mg/m2，每周一次静脉滴注。

结果EGFR ex20ins组无患者客观缓解，仅疾病稳定，疾病控制率55%，而HER2突变组的客观缓解率为22%，疾病控制率67%。NRG1融合1例患者，疾病进展，但仍在接受治疗。

图五 Tarloxotinib治疗后患者肿瘤变化瀑布图

HER2突变组有3例患者治疗超过6个月，仍在继续治疗。有些患者疾病持久稳定，Tarloxotinib治疗没有累积毒性。

图六 Tarloxotinib治疗持续时间

Tarloxotinib耐受性好，EGFR野生型相关的不良反应较少，多数治疗期间不良反应（TEAE）为1/2级。发生率> 20％的不良反应为QT间期延长（60.9％），皮疹（43.5％），恶心（21.7％）和腹泻（21.7％）。3级治疗期间不良反应为QT间期延长（34.8％），QT间期延长患者未见有心律不齐，皮疹（4.3％），腹泻（4.3％）和ALT（4.3％）增加。23例患者中有5例（21.7％）需要减少剂量，仅1例患者因输液反应终止治疗。

目前HER2突变组和NRG1融合，泛EGFR融合组仍在招募患者。

 TAK-788治疗EGFR ex20ins客观缓解率43%，需注意严重腹泻 

报道了28例接受160mg剂量Mobocertinib（TAK-788）治疗的EGFR ex20ins晚期非小细胞肺癌患者数据，86%的患者至少接受过2个全身性治疗方案，43%的患者有脑转移。

28例患者的客观缓解率为43%，中位持续缓解时间为14个月，疾病控制率86%，中位无进展生存期7.3个月，12个月无进展生存率为33%，各种EGFR ex20ins类型均有疗效。

图七 TAK-788治疗后肿瘤变化瀑布图和持续治疗时间

在28例患者中最常见的任何与治疗相关的不良反应（TRAE；> 25％）：腹泻（82％），皮疹（46％），恶心（39％），食欲下降（39％），呕吐（36％），甲沟炎（29％）；≥3级TRAE（≥5％）：腹泻（32％），恶心（11％），脂肪酶增加（7％），淀粉酶（7％），口腔炎（7％），呕吐（7％）。

在接受至少1剂160mg TAK-788治疗的所有136例患者中，最常见的TRAE是：腹泻（83％），恶心（43％），皮疹（33％），呕吐（27％）；≥3级TRAE：腹泻（21％）和脂肪酶增加（5％）。

 U3-1402治疗多药耐药EGFR突变患者，客观缓解率25% 

Patritumab deruxtecan（U3-1402）是第一三共开发的靶向HER3的抗体耦联（ADC）药物，是一种结合了单抗隆抗体的精准化疗药。2019年ASCO年会已有报道，靶向治疗耐药的EGFR突变患者HER3表达增加，U3-1402治疗这类患者有一定的疗效。

ESMO年会报道了57例接受5.6 mg / kg剂量U3-1402治疗晚期EGFR突变患者的数据，这些患者接受过的全身性治疗方案中位数为4，90%的患者接受过含铂化疗，中位接受过2种EGFR靶向药治疗，86%的患者接受过奥希替尼，47%的患者有脑转移。

56例患者可评估疗效，客观缓解率25%，有1例（2%）完全缓解，疾病控制率70%，中位持续缓解时间7个月。几乎所有患者的肿瘤都表达HER3，对各种耐药变异，包括EGFR C797S, MET扩增 HER2突变, BRAF 融合, 和 PIK3CA突变均有疗效。

最常见的≥3级治疗紧急不良反应是血小板计数降低（25％）和中性粒细胞计数降低（16％）。

 小结 

波齐替尼治疗EGFR ex20ins疗效差，HER2 ex20ins疗效尚可，但不良反应较多，耐受性较差。

TAK-788治疗EGFR ex20ins疗效较好，HER2 ex20ins疗效未知，耐受性较好，但要注意腹泻。

Tarloxotinib治疗EGFR ex20ins基本无效，HER2 ex20ins疗效尚可，耐受性较好，但要注意QT间期延长。

Patritumab deruxtecan（U3-1402）对各种EGFR耐药变异疗效尚可，耐受性较好，但要注意间质性肺病。

图八 泛EGFR靶向药疗效和毒性小结

参考资料：

1.LBA60 - ZENITH20, a multinational, multi-cohort phase II study of poziotinib in NSCLC patients with EGFR or HER2 exon 20 insertion mutations

2.LBA61 - First analysis of RAIN-701: Study of tarloxotinib in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) EGFR Exon 20 insertion, HER2-activating mutations & other solid tumours with NRG1/ERBB gene fusions

3.1261MO - Updated results from a phase I/II study of mobocertinib (TAK-788) in NSCLC with EGFR exon 20 insertions (exon20ins)

4.LBA62 - Efficacy and safety of patritumab deruxtecan (U3-1402), a novel HER3 directed antibody drug conjugate, in patients (pts) with EGFR-mutated (EGFRm) NSCLC

5.Alona Zer Invited Discussant LBA60, LBA61, 1261MO and LBA62

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