AACR2020｜免疫治疗新方向，为肺癌患者打开新窗！
受新冠疫情影响，今年的AACR（美国癌症研究协会）大会改为线上虚拟形式，第一轮会议在4月27-28日举行。我们为大家送上AACR 虚拟大会上免疫治疗的最新动向。
K药新搭档，LAG-3蛋白增强免疫治疗疗效
Eftilagimod alpha（IMP321），简称Efti，是由生物技术公司Immutep开发的可溶性LAG-3蛋白。LAG-3蛋白能够调控T细胞和抗原呈现细胞（APCs）的信号通路，促进肿瘤特异性抗原呈递，使细胞毒性CD8+ T细胞数量增加和激活，与PD-1单抗联合使用可提高疗效。
AACR虚拟大会报道了Efti联合K药（帕博利珠单抗）治疗非小细胞肺癌和头颈部癌的II期临床研究TACTI-002的初步结果。研究纳入46例患者，分为A组（非小细胞肺癌一线治疗）、B组（非小细胞肺癌二线治疗）、C组（头颈部癌二线治疗）。患者接受Efti皮下注射，剂量30mg，起初是每2周一次，连续8周期，之后每3周一次，连续9周期。同时接受K药，200mg，每3周一次静脉滴注，最多2年。
TACTI-002研究设计
大会报道了A组与C组的数据，我们介绍A组的情况，A组患者有17例，为EGFR/ALK阴性，未接受过PD-1/PD-L1单抗治疗，其中31%的患者PD-L1≥50%。研究初步数据显示，K药联合Efti一线治疗的客观缓解率达到52.9%，71%的患者的患者肿瘤有缩小，疾病控制率82.4%。不论PD-L1表达高低，均有患者达到客观缓解，其中PD-L1≥50%的9例患者中3例客观缓解。
我们知道K药一线治疗非小细胞肺癌，PD-L1≥50%的患者单药治疗的客观缓解率为40%左右，而K药联合Efti治疗PD-L1表达高低各异的患者客观缓解率高达52.9%，这个疗效很让人期待。
至数据截取时，9例（53%）仍在接受治疗，治疗时间超过8个月。有2例患者在治疗8个月和10个月后肿瘤才显著缩小。
非小细胞肺癌K药联合Efti一线治疗疗效
常见（≥10％）不良反应为咳嗽（28％），乏力（24％），呼吸困难（17％），食欲下降（17％），疲劳（15％），腹泻（15％），非心脏性胸痛（11％），颈部疼痛（11％）和甲状腺功能减退（11％），多数轻微。2例患者因不良反应终止治疗。无患者因治疗而死亡。
不良反应汇总
古巴EGF疫苗+O药能否创造奇迹？
古巴EGF疫苗（CIMAvax-EGF）是一种比较古老的肺癌治疗性疫苗，由古巴开发，于2008年问世。这种疫苗可以让身体产生EGF抗体，中和掉EGF（表皮生长因子），抑制肿瘤生长。先前的III期临床研究结果显示晚期非小细胞肺癌一线化疗结束后以古巴疫苗维持治疗，中位总生存期为12.43个月，优于化疗的9.43个月，不过古巴EGF疫苗治疗亚洲人似乎疗效不明显。古巴EGF疫苗的研究仍在继续，新近的研究是与O药（纳武利尤单抗）联合，看看能否增强疗效。
古巴EGF疫苗维持治疗可延长晚期非小细胞肺癌患者总生存期
AACR虚拟大会报道了古巴EGF疫苗联合O药二线治疗非小细胞肺癌的I期研究结果。研究纳入13例晚期非小细胞肺癌患者，大部分患者PD-L1表达为0。研究确定古巴EGF疫苗剂量为2.4mg，每2周一次皮下注射，连续4周，之后每月注射一次。O药剂量为240mg，每2周一次静脉滴注。
研究数据显示，古巴EGF疫苗联合O药之后患者可以更快达到足够的抗EGF效果，4剂古巴EGF疫苗联合O药后100％的患者抗EGF抗体滴度> 1：4000，而单独使用古巴EGF疫苗时的历史数据为56％。
古巴EGF疫苗剂量与抗体滴度达标时间
古巴EGF疫苗联合O药二线治疗的中位总生存期也优于O药单药治疗的历史数据。13例患者的中位总生存期为13.7个月，优于Checkmate 057研究中O药单药治疗PD-L1<10%患者的9.9个月。而完成4剂古巴EGF疫苗注射的10例患者中，中位总生存期达到18.5个月。此外，EGFR/ALK/KRAS均为野生型的9例患者中位总生存期达22.4个月，而EGFR/ALK/STK11野生型，但KRAS突变的3例患者中位总生存期为12.3个月，这似乎与Checkmate 057研究相反，联合治疗时KARAS野生型患者总生存期获益更大。
古巴EGF疫苗联合O药的中位总生存期
研究还探索了与联合治疗相关的一些生物标志物。炎性细胞因子/标志物（IL7，IL15，IFNα，IL8，sCD40L和CRP）的基线升高与总生存期缩短密切相关。基线CD8 +幼稚T细胞，记忆B细胞增加以及MDSC和Th17 T细胞的减少都与更好的总生存期显着相关。
与总生存期相关的生物标记物
古巴EGF疫苗联合O药取得了积极的抗肿瘤效果，患者总生存期高于历史数据，但I期研究样本量很少，只有13例患者，仍需更大规模研究来验证联合治疗的疗效。目前正在进行古巴EGF疫苗联合O药或K药治疗晚期非小细胞肺癌的II期篮子研究。
卡瑞利珠单抗+阿帕替尼二线治疗广泛期小细胞肺癌
目前广泛期小细胞肺癌一线（初始）治疗和三线治疗均有免疫治疗方案获批，但二线治疗的标准治疗方案依然是拓扑替康。免疫治疗能否在二线治疗发挥作用？二线治疗能否去化疗？
目前广泛期小细胞肺癌已经获批的三线治疗方案
卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发的PD-1单抗，阿帕替尼也是恒瑞医药自主研发的口服小分子抗血管生成药物。AACR虚拟大会报道了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗广泛期小细胞肺癌的II期临床研究PASSION。
研究纳入59例一线含铂化疗耐药的广泛期小细胞肺癌患者，分为3个组，QD组是卡瑞利珠单抗200mg，每2周静脉滴注一次，阿帕替尼375mg，每天一次；吃五停二组，剂量与QD组一样，阿帕替尼则是服用5天，停药2天；吃七停七组，剂量与QD组一样，阿帕替尼则是服用7天，停药7天。患者主要集中在QD组（47例）
PASSION研究设计
研究结果显示，QD组患者的客观缓解率（ORR）为34%，疾病控制率为68.1%，其他组的客观缓解率与QD组相似。
QD组中铂敏感（一线化疗后≥90天复发）患者的客观缓解率为37.5%，铂难治患者（一线化疗后<90天复发）的客观缓解率为32.3，差异不大。
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的的疗效
QD组患者的中位无进展生存期为3.6个月，其中铂敏感患者为3.6个月，铂难治患者为2.7个月。QD组中位总生存期为8.4个月，其中铂敏感患者为9.6个月，铂难治患者为8个月。
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）曲线
非吸烟患者的疗效明显更好，客观缓解率达69.2%，而吸烟者为23.9%。非吸烟者的中位无进展生存期达到6.5个月，中位总生存期则尚未达到。
非吸烟者疗效更好
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的与二线化疗方案和K药、O药单药三线治疗相比客观缓解率更高，但更高的客观缓解率似乎并没有转化为明显延长的总生存期，持续缓解时间似乎与K药、O药单药相比似乎也没有明显优势。此外PASSION研究中非吸烟患者的比例较以往报道的高，超过20%，而非吸烟患者接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼似乎获益更大，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的优势是否是由非吸烟患者主导的呢？
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼与其他治疗方案比较
安全性方面，所有59例患者中，有43例（72.9％）报告了≥3级的治疗相关不良反应，最常见的是高血压（25.4％），手足综合征（13.6％）和血小板计数降低（ 13.6％）。这些报告的不良反应是可以控制的。5例（8.5％）的患者因治疗相关不良反应停药。没有报道与治疗有关的死亡。
总之，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗广泛期小细胞肺癌显著提高了客观缓解率，值得继续研究。
加下来AACR虚拟会议免疫治疗最新进展，肺腾将持续跟进报道！
1.Martin Forster et al. CT202 - Initial results from a phase II study (TACTI-002) in metastatic non-small cell lung or head and neck carcinoma patients receiving eftilagimod alpha (soluble lag-3 protein) and pembrolizumab.
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10803
2.Tania Crombet et al. CT130 - Evidence for synergistic immune responses in the first-in-human (FIH) combination of B cell-activating immunotherapy (IO) with anti-PD1 immune checkpoint inhibitor nivolumab (N) as 2nd-line therapy in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC)
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10629
3.Jie Wang et al. CT083 - Camrelizumab plus apatinib in extensive-stage small-cell lung cancer (PASSION): A multicenter, two-stage, phase 2 trial.
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10784