一票险胜，雷莫芦单抗+厄洛替尼为何争议这么大？
2月27日美国FDA肿瘤药物咨询委员会投票结果认为，雷莫芦单抗联合厄洛替尼一线（初始）治疗EGFR突变非小细胞肺癌有获益，委员会将召开雷莫芦单抗适应症扩展的听证会。
虽然咨询委员会投票通过了，但是投票票数是6票赞成对5票反对，为什么那么多专家反对呢？FDA会不会参考咨询委员会的意见呢？最后雷莫芦单抗和贝伐珠单抗相比又如何呢？
雷莫芦单抗是礼来公司开发的VEGFR2 单抗隆抗体，属于抗血管生成药物。全球大型III期临床研究RELAY结果显示：雷莫芦单抗联合厄洛替尼相比厄洛替尼+安慰剂可显著降低初治晚期EGFR突变患者疾病进展或死亡风险，中位无进展生存期延长7个月。基于这个研究结果，礼来向美国FDA申请扩展雷莫芦单抗的适应症至EGFR突变非小细胞肺癌一线治疗。
那美国FDA会不会批呢？通常美国FDA会参考FDA肿瘤药物咨询委员会的意见，如果咨询委员会投票结果认为一个药物是有获益的，那么FDA就会倾向咨询委员会的意见批准这个药物的适应症。但这个不是绝对的，有时FDA也会跟咨询委员会的意见相反。
现在咨询委员会已经投票通过认可RELAY研究的结果，但是我们看投票的票数是6票赞成，5反对，仅仅嬴了1票，为什么有差不多一半的专家反对呢？反对意见可能主要集中在以下三方面：
1.对照组的厄洛替尼在美国是个快过时的药物。目前在美国，EGFR突变晚期非小细胞肺癌标准一线治疗药物是奥希替尼，很多医生可能已经不用厄洛替尼了，而RELAY研究的对照组是厄洛替尼+安慰剂，而不是奥希替尼+安慰剂，我们知道根据FLAURA研究，奥希替尼单药的中位无进展生存期已经达到18.9个月，这跟厄洛替尼联合雷莫芦单抗的19.4个月相差无几。因此一些专家会认为雷莫芦单抗联合厄洛替尼相比美国临床用的一线药物奥希替尼没优势。
2.治疗脑转移效果不明。我们知道脑部是EGFR突变患者常见的转移器官，靶向药药物对于脑转移的控制非常重要，然而雷莫芦单抗作为一种大分子药物治疗脑转移的疗效依然不明确，RELAY研究也排除了脑转移的患者，不过RELAY研究中雷莫芦单抗联合厄洛替尼似乎能减少脑转移发生。相反，美国目前一线标准药物奥希替尼对脑转移的疗效可是杠杠的，即使脑膜转移也能有效治疗。
3.不良反应增加，接受雷莫芦单抗联合厄洛替尼治疗的患者3级或更严重的治疗紧急事件发生率更高（72％vs 54％），不过这在很大程度上是由于高血压发生率的差异（24％vs 5％），尽管这些事件都不是很严重。此外联合治疗组中有1例患者因血胸而死亡，而安慰剂组无1例死亡。上述不良反应的差异都让专家担心联合治疗会不会影响患者生活质量。
雷莫芦单抗并未在国内上市，国内患者更熟悉的是老牌抗血管生成药物贝伐珠单抗。中国的大型III期临床研究CTONG1509结果显示：贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗相比厄洛替尼单药显著延缓患者疾病进展或死亡风险，中位无进展生存期延长了6.7个月。
目前，贝伐珠单抗联合厄洛替尼已作为一线治疗推荐写入欧洲ESMO临床实践指南、日本肺癌诊疗指南以及我国CSCO原发性肺癌诊疗指南。欧洲、日本以及我国将贝伐珠单抗联合厄洛替尼写入指南也有其合理性，首先在这些地区和国家奥希替尼并未在一线治疗中广泛应用，一些欧洲国家甚至没有批准奥希替尼一线治疗的适应症，厄洛替尼依然是重要的一线药物。其次贝伐珠单抗和厄洛替尼都是比较老牌的药了，价钱相对便宜，即使联合使用经济负担也比奥希替尼要低，这些地区和国家的医疗保险都是政府主导的，经济账肯定要算，综合来看贝伐珠单抗联合厄洛替尼相比奥希替尼一线治疗可能更有性价比。
那雷莫芦单抗联合厄洛替尼和贝伐珠单抗联合厄洛替尼相比如何呢？我们可以看看以下的表格↓
注：HR为相对风险，
数值越小代表相比对照组的风险越小，获益越大
通过比较，我们可以看到贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗的总体无进展生存期获益比雷莫芦单抗联合厄洛替尼会略大一些，尤其是L858R突变人群，贝伐珠单抗的无进展生存期获益似乎更大，但这不能排除RELAY研究中对照组的安慰剂效应削弱了雷莫芦单抗的优势。
治疗脑转移方面贝伐珠单抗联合厄洛替尼获益更大，而雷莫芦单抗的RELAY研究直接就排除了脑转移患者，但RELAY研究中雷莫芦单抗组出现脑转移的患者比例较对照组低（0.9%VS. 3.6%），似乎说明雷莫芦单抗联合厄洛替尼能减少脑转移发生。
治疗肝转移方面雷莫芦单抗有更大获益，贝伐珠单抗的CTONG1509并没有将肝转移作为分层因素，也就没有专门统计肝转移患者的数据。不过从贝伐珠单抗+阿替利珠单抗+化疗的IMpower150研究结果看，贝伐珠单抗联合治疗同样有提高肝转移患者获益的可能。
耐药后出现T790M突变患者的比例，贝伐珠单抗似乎稍低，但低的不多，是药物特性还是偶然因素尚不明确。
不良反应方面贝伐珠单抗和雷莫芦单抗大同小异，相比厄洛替尼单药明显增加的严重不良反应是高血压和蛋白尿。值得的注意的是虽然雷莫芦单抗可适用于鳞癌，RELAY研究也没有排除鳞癌，但鳞癌并不作为研究的分层因素，不列入统计，到底RELAY研究有没有纳入鳞癌患者，并没有相关报道。
总的来说，贝伐珠单抗联合厄洛替尼和雷莫芦单抗联合厄洛替尼两个方案疗效和不良反应差异不大，但是贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗脑转移患者的疗效比雷莫芦单抗更确切。
虽然礼来公司似乎没有很积极推动雷莫芦单抗在中国大陆上市，但早在2018年国内的科伦药业已成为国内首家获得雷莫芦单抗生物类似药临床试验批件的企业，就是说国内药企早已经开始雷莫芦单抗仿制药的临床研究。雷莫芦单抗在国外的适应症包括联合多西他赛用于非小细胞肺癌二线治疗，鳞癌也适用，如果国内药企仿制成功，那么国内患者，尤其是鳞癌患者将会有更多治疗选择。
1、Nichole Tucker. FDA Advisory Committee Votes in Favor of Ramucirumab/Erlotinib in EGFR+ Metastatic NSCLC.
https://www.targetedonc.com/news/fda-advisory-committee-votes-in-favor-of-ramucirumaberlotinib-in-egfr-metastatic-nsclc
2、Jim Kling. RELAY: Ramucirumab Shows Benefit in Metastatic Lung Cancer.
https://www.cancernetwork.com/news/relay-ramucirumab-shows-benefit-metastatic-lung-cancer
3、1480O - CTONG 1509: Phase III study of bevacizumab with or without erlotinib in untreated Chinese patients with advanced EGFR-mutated NSCLC.
4、国内首家！科伦药业Cyramza生物类似物获临床批件https://med.sina.com/article_detail_100_2_42704.html