n-3多不饱和脂肪酸对消化系统肿瘤患者临床结局的影响和安全性评估的荟萃分析

郭玉文，曹婧然，李宝玉，何立杰

天津医科大学第二医院

　　目的：系统评价补充n-3多不饱和脂肪酸（PUFA）的营养支持对消化系统肿瘤患者临床结局的影响以及安全性评估。

　　方法：文献检索数据库选择MEDLINE、EMBASE、考克兰（Cochrane）对照试验中心数据库（CENTRAL）、中国知网国家知识基础设施（CNKI）、中国生物医学数据库（CBM）。检索起止时间为数据库默认时间。检索主题词选择Omega-3 fatty acids、fish oil、cancer、turmor、neoplasms、n-3多不饱和脂肪酸、鱼油、癌症、恶性肿瘤。按照纳入与排除标准筛选出高质量随机对照试验。采用Cochrane协作网提供的RevMan5.2统计软件进行分析。

　　结果：本研究通过严格的质量控制，最终纳入585例患者11项高质量随机对照试验，来自5个不同国家不同种族。大部分临床结局分析指标与安全性评估指标合并后异质性较低，漏斗图对称，说明各研究间偏倚小，合并结果可信度高。荟萃分析结果显示，补充n-3 PUFA组患者的总住院天数短于对照组，肝功能指标好于对照组，但感染等并发症以及肾功能指标两组间无统计学差异。

　　结论：n-3 PUFA可改善消化系统肿瘤患者的某些指标，且安全性良好。

　　n-3多不饱和脂肪酸（PUFA）作为人体重要的必需脂肪酸，其生理作用越来越受到研究者的关注。对n-3 PUFA传统的研究主要集中在其对心脑血管疾病的预防和治疗上，已有荟萃分析结果显示，n-3 PUFA通过抗血栓形成与舒张血管的作用机制，在心脑血管疾病营养支持中发挥着积极的作用【1】。同时，也有荟萃分析结果表明，n-3 PUFA可减轻危重症患者炎性反应与氧化应激损伤【2】。近年来，在全球范围内，恶性肿瘤的患病率越来越高，已成为严重威胁人类健康的主要疾病之一。在恶性肿瘤的综合治疗中，积极寻找能更好地改善患者营养状况和生存质量的治疗手段，已成为每个临床医师和营养师追求的目标。到目前为止，国内外已有一些研究文献报道了n-3 PUFA改善肿瘤患者营养状况，减少炎性反应，增强免疫功能等有积极的作用【3】。但也有研究显示，n-3 PUFA并不能改善肿瘤患者的营养状况与临床结局【4】。由于缺乏充足的循证医学证据，欧洲肠外与肠内营养学分会（ESPEN）及中华医学会肠外肠内营养学分会（CSPEN）的指南均未对n-3 PUFA应用于肿瘤患者形成推荐意见。迄今为止，对n-3 PUFA的效果评价和分析仍缺乏高质量的系统综述，考克兰（Cochrane）系统评价系统中也未检索出关于n-3 PUFA对恶性肿瘤患者临床结局和安全性评价的系统综述。所以，我们将检索现有数据库资料，纳入n-3 PUFA应用于肿瘤患者的高质量RCT试验进行荟萃分析，为肿瘤患者临床营养支持疗法提供高质量等级证据。同时，为n-3 PUFA在恶性肿瘤患者的临床规范化应用提供理论依据。

　　1　资料和方法

　　1.1　研究设计

　　本研究为高质量（Jadad质量评分）随机对照试验（RCT）。纳入标准：①采用金标准病理检查等手段确诊为恶性肿瘤的患者；②消化系统恶性肿瘤患者，包括食管癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、胆囊癌和胰腺癌等；③消化系统恶性肿瘤患者在围手术期接受营养支持。剔除标准：①采用金标准未确诊为恶性肿瘤或（和）被确诊为良性肿瘤的患者；②非消化系统恶性肿瘤患者，肺癌、口腔癌等；③消化系统恶性肿瘤患者在放化疗期间接受营养支持和长期接受家庭营养支持者。干预措施为患者围手术期在常规营养支持的基础上补充n-3 PUFA；对照措施为单纯给予常规营养支持。结局指标有总住院天数、感染等术后并发症。用药安全性评估指标有血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）等。

　　1.2　文献检索

　　文献检索数据库选择MEDLINE、EMBASE、考克兰对照试验中心数据库（CENTRAL）、中国知网国家知识基础设施（CNKI）、中国生物医学数据库（CBM），检索起止时间为数据库默认时间。检索主题词选择Omega-3 polyunsaturated fatty acids，fish oil，cancer，tumor，neoplasms，n-3多不饱和脂肪酸，鱼油，恶性肿瘤和癌症。采取文献过滤器筛选出随机对照试验。

　　1.3　质量控制

　　采用Jadad评分法对入选文献进行评分，内容包括①随机化方法：恰当——如计算机产生的随机数字或类似的方法（2分）；不清楚——试验描述为随机试验，但未告知随机分配产生的方法（1分）；不恰当——如采用交替分配或类似方法的半随机化（0分）。②盲法：恰当——使用完全一致的安慰剂或类似方法（2分）；不详——试验称为双盲法，但未交代具体方法（1分）；非盲法——未采用双盲法或盲法的方法不恰当（0分）。③失访与退出：具体描述了撤除与退出的数量和理由（1分）；未报道撤除或退出的数量或理由（0分）。评分方法满分为5分，1～2分为低质量，3～5分为高质量。

　　1.4　资料提取

　　由两位研究者按照纳入和剔除标准独立筛选文献，用事先设计的资料提取表格提取信息，包括研究项目时间、地点，纳入者的一般特征，接受n-3 PUFA补充的剂量和随访时间，并逐一交叉核对。若遇分歧，则通过讨论解决；若研究报道的资料不全，则进一步与该研究作者联系获取；若最终未获得相关数据，则剔除该项研究。

　　1.5　统计学方法

　　采用考克兰协作网提供的RevMan5.2统计软件进行荟萃分析。数值变量资料采用均数差MD作为合并分析指标，二分类变量资料选用比值比OR作为合并分析指标。P≤0.05为差异有显著性统计学意义。采用卡方检验对各项纳入研究结果间的异质性进行检验，以α=0.1为检验水准。I²＜50%为各研究结果间无异质性，采用固定效应模型；若I²≥50%为纳入研究结果间存在异质性，则选择随机效应模型进行荟萃分析。

　　2　结果

　　2.1　文献检索结果

　　经过原始检索、题目、摘要初筛、全文筛查和最终筛查，最后共有11项研究被纳入，检索流程见图1。

　　2.2　纳入研究特征表

　　纳入的11项研究的病例数、病例诊断、营养支持方式、剂量和时间的特征见表1。

　　2.3　纳入研究的质量评估

　　纳入的11项研究均为高质量等级研究，详细评分情况见表2。

　　2.4　荟萃分析

　　添加n-3 PUFA患者的总住院天数短于对照组，肝功能指标（ALT、AST）好于对照组。但两组患者的感染等并发症和肾功能指标（BUN、Cr）无显著性差异。见表3。

　　总住院天数和感染并发症的漏斗图对称，说明各研究间偏倚小，合并结果可信度高。荟萃分析结果汇总见表4（原文缺表4），森林图和漏斗图见图2～9。

　　3　讨论

　　我们通过严格的质量控制，最终纳入11项高质量随机对照试验，来自5个不同国家不同种族，包括585例患者。大部分临床结局分析指标和安全性评估指标合并后异质性较低，漏斗图对称，说明各研究间偏倚小，合并结果可信度高。本研究结果显示，n-3 PUFA组患者的总住院天数短于对照组，肝功能指标低好于对照组，但感染等并发症和肾功能指标两组间无统计学差异。

　　总住院天数与感染等并发症被认为是荟萃分析的主要结局指标，同时也是评价一种治疗措施有效性的关键。在住院天数上，共纳入6项RCT研究，包括157例n-3 PUFA组患者和155例对照组患者。各个研究间偏倚小，异质性低。合并结果显示，n-3 PUFA组患者的总住院时间短于对照组，说明对消化系统恶性肿瘤患者，围手术期给予n-3 PUFA的营养支持，可有效地缩短住院时间，促进患者康复。在感染等并发症上，共纳入7项研究，包括207例n-3 PUFA组和209例对照组患者，各研究间不存在异质性与偏倚。但荟萃分析结果显示，合并后的差异无统计学意义，尚不能认为感染等并发症在n-3 PUFA组与对照组之间有差异，说明给予n-3 PUFA对胃肠道恶性肿瘤患者感染等并发症的改善上效果并不理想。

　　肝肾功能检测是评估用药安全性的常用指标。最终合并结果显示，补充n-3 PUFA可降低血清ALT、AST水平，对肝功能起到一定的保护作用。但血清BUN和Cr含量两组无显著性差异，所以认为，补充n-3 PUFA并无改善肾功能的作用。

　　胃肠道恶性肿瘤患者的围手术期，在常规营养支持的基础上补充n-3 PUFA可减少患者总住院天数，改善肝功能。但在减少感染等并发症和改善肾功能上，未见明显优势。

参考文献

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  3. Sorensen LS, Thorlacius UO, Schmidt EB, et al. Randomized clinical trial of perioperative omega-3 fatty acid supplements in elective colorectal cancer surgery. Br J Surg. 2014;101(2):33-42.

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原文参见：肠外与肠内营养. 2016;23(2):65-70.

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