【文献快递】放射治疗后颅内巨大动脉瘤
《Acta Biomeduca 》杂志2020年9月 23日在线发表意大利Aldo Paolucci, Luigi Schisano, Mauro Pluderi,等撰写的《放射治疗后颅内巨大动脉瘤:文献综述与一个新病例讨论。Giant intracranial aneurysm following radiation therapy: literature review with a novel case discussion》（doi: 10.23750/abm.v91i10-S.10281. ）。
背景
本文的目的是报告我们对已发表的放射治疗后颅内动脉瘤病例的文献综述结果，并将我们的病例与现有文献结合，以讨论炎症（ inflammation）的作用。
方法
我们使用以下MeSH术语组合检索从1967年至2019年的PubMed数据库:颅内动脉瘤（intracranial aneurysm）、放射外科（radiosurgery）、放射治疗（ radiotherapy）、动脉瘤壁炎症改变（, inflammatory changes in aneurysmal walls）。
结果
51项研究，共计60例患者，被报道。中位放射治疗和诊断之间的潜伏期为9.83年，范围从最短的0.33年到最长的33年。射线的给予方式是多样性的，剂量范围从最低的12Gy到最高的177.2Gy。颈内动脉的前循环最常受累。辐射诱导血管疾病已经在文献中得到报道，辐射诱导的如坏死细胞、巨噬细胞和单核细胞浸润等结构改变,和一些数据支持在颅内动脉瘤的发生和重塑方面炎症的作用,一方面对其有利，而在另一方面,在血管内治疗后对其愈合是所必需的。
结论
我们的团队对这些血管病变的处理提出了一种新的见解，即在决定是否治疗时对应较低的阈值（ corresponds to a lower threshold ），并进行较长期的和严格的随访。
在过去几年里，用于诊断和治疗目的的辐射的应用大大增加。此外，由于多学科治疗的进步，癌症患者的预期寿命也在增加。从而可以观察接受放射治疗(RT)患者的长期的并发症/后果。
放射引起的血管疾病已经在文献中得到描述，主要集中在闭塞性卒中和动脉粥样硬化，但是也有很多文章报到形成颅内动脉瘤。即使很难说清在暴露于电离辐射和形成颅内动脉瘤之间是否有直接关系,并且到目前为止，没有清晰的描述特殊的病症性发现（pathognomonic findings）,在对血管和动脉瘤壁的分析中，不同作者从组织病理学角度报告有类似的发现。这些发现包括众所周知的辐射诱导的细胞和结构变化，如坏死，巨噬细胞或单核细胞浸润（macrophage or mononuclear cell infiltration）、内膜纤维化（intimal fibrosis）和腔内血栓物质(intraluminal thrombotic material)。事实上，有一些数据支持炎症在颅内动脉瘤(IA)的发生、重塑和破裂（the development, remodelling, and rupture）中的作用，这进一步增加了IA发病机制的复杂性。在本文中，我们报告了我们对已发表的放射治疗射后出现颅内动脉瘤(IA)病例的文献回顾的结果，并提出我们的病例以补充现有的文献。
本文报告一位69岁女性患者，于2017年4月因复视、左眼上睑下垂、瞳孔不等大及左瞳孔比右瞳孔宽而来我院就诊。神经系统检查未见其他症状。入院时，患者接受了脑部计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)和磁共振血管造影术(MRA)，显示左侧颈动脉锁骨上段存在一个动脉瘤(27 x 20毫米)(图1b)。多学科决策过程促使我们推荐血管内治疗(ET)。
患者的病史特征为强直性脊柱炎（ankylosing spondylarthritis），经甲氨蝶呤（methotrexate）和阿达木单抗（adalimumab）治疗，均在住院前几个月有所缓解。2005年，患者接受了胃癌手术治疗，随后化疗，随访均为阴性。病人曾在1999年因左天幕脑膜瘤（tentorial meningioma）接受未完全切除的手术;对病灶采用55%的等剂量线的伽玛刀完成进一步治疗。神经影像学随访显示，截至2009年，最佳结果是残留脑膜瘤和没有任何血管畸形(图1a)。
Vernooij等人报告放射治疗（RT）后狭窄性改变的发生率为1.8%，而Omura等人报告的发生率高达19%。1967年报道了第一例放射治疗后的颅内动脉瘤（IA），此后很少有病例报告和病例系列得到描述。Adib等人强调了辐射诱发动脉瘤的问题可能会因为新奇感的消失（because of the cease of the novelty）而被低估，又因为其独特的表现形式（because of the unique type of presentation）而被高估。因此，放射治疗（RT）后出现动脉瘤的真实发生率还有待确定，但最近一项全国范围内进行的10年随访研究发现，放射治疗（RT）是颅内动脉瘤（IA）发展的重要危险因素。
在以前的照射野中产生的脑动脉瘤似乎更容易破裂;当面对偶发的动脉瘤（incidental aneurysm）时，在决策过程中必须考虑到这一点。虽然在放射治疗（RT）和颅内动脉瘤（IAs）的形成治疗没有明确的因果联系,一些作者假设载瘤动脉壁（the parent artery wall）的完整性被辐射降解（the integrity is degraded by radiation）,使它更容易受到剪切应力的影响(more vulnerable to shear stress)。此外,组织病理学检查显示受辐照的血管的细胞成分的变化。Lubimova和Hopewell证明接受25 Gy照射的老鼠大脑在24小时内内皮细胞减少。另一项研究表明暴露于辐射的内皮细胞大的）培养物更有可能附着于中性粒细胞和血小板细胞,在实验模型中,内皮功能障碍与颅内动脉瘤（IA）形成和部分或全部去内皮样化（de-endothelialisation与人的颅内动脉瘤（IA）破裂相关。慢性炎症已被理解为颅内动脉瘤（IA）壁病理生物学的一种重要现象，可能在导致颅内动脉瘤（IA）形成、生长和破裂的生物学过程中发挥作用。
炎症是一种促凋亡状态，但慢性炎症似乎对颅内动脉瘤（IA）壁有多种作用，既有利于颅内动脉瘤（IA）壁的变性，也有利于IA壁的修复机制。
辐射还可能诱发炎症级联反应（inflammatory cascade），包括释放细胞因子和组织愈合所必需的生长因子。
动脉瘤囊的炎症被认为是不稳定的标志，在放疗后出现的动脉瘤中很常见。事实上，在对这些动脉瘤的组织病理学分析中，常见的特征是活跃的巨噬细胞、新生血管的形成和弹性蛋白的减少。
一些研究表明，MRI上的动脉瘤壁强化(AWE)有助于识别破裂风险较高的未破裂颅内动脉瘤，因为表现出AWE的动脉瘤被证明比那些没有表现出AWE的动脉瘤更容易变得不稳定。最近的系统综述和荟萃分析表明，有AWE表现的动脉瘤明显比那些没有表现出壁强化的动脉瘤更容易不稳定。
在我们的病例中,即使由于所选择的血管内治疗没有组织病理学检查,代表AWE的动脉瘤壁炎症的间接征象,就在治疗后MRI上出现,并在治疗后3年随访期间显著降低。
但需要指出的是，血管内治疗（ET）可能对颅内局部或整体有影响。早期的AWE可能代表了早期急性炎症反应的正常愈合过程。AWE是一种现象，在大多数情况下，这种现象多年来保持稳定，一些研究得出结论，它应该被视为治疗后的预期发现。
有趣的是，在我们的病例中，症状出现仅仅是在患者的脊柱炎的免疫抑制治疗减少后的几个月。在放置脑室腹腔分流（VPS）前血管内治疗（ET）后的MRI表现为慢性炎症的影响:动脉瘤囊内充满血栓物质，并在钆剂给药后增强;脑室增大的症状性脑积水和脑室周的（transependymal）水肿也被记录为慢性炎症的影响。这个病例很特殊，因为病人出现慢性全身促炎状态（chronic systemic proinflammatory state），在此基础上放射治疗增加了局部效果，导致巨大的动脉瘤并进一步发展为脑积水。为了支持我们的论文，我们记录了患者免疫调节治疗减少几个月后的临床和放射影像学结果，并发现当再次使用皮质类固醇治疗后在血管内治疗（ET）后其显著减少。经治疗的动脉瘤内发生的炎症过程，是由血流分流装置（the flow-diverter）引起的，使动脉瘤得以愈合;因此，全身免疫抑制治疗可能会干扰和促进愈合过程。另一方面，当存在慢性炎症状态，并检测到放射治疗诱发的动脉瘤时，在这些患者的随访中可使用皮质类固醇药物。我们很清楚，单凭一件事是不能得到最终的真理的，但它足以引起怀疑和提出问题。
不同的理论结合了颅内动脉瘤（IA）形成的解释，包括血流动力学应激、内皮功能障碍和炎症，这些都有助于促炎表型的产生。与狭窄或动脉粥样硬化等其他血管问题相比，在以前的照射野中产生的颅内动脉瘤是一种不常见的长期并发症。这些动脉瘤特别脆弱，破裂的风险也更高，因此表现得更加突出。因此，在诊断时特别注意放射治疗诱发的动脉瘤是最重要的。我们的团队提出管理颅内动脉瘤（IAs）的新的见解,对应于这些偶发的未破裂的动脉瘤治疗指证较低的阈值,采取较长的和更为严格的随访,而且考虑到动脉瘤壁的高度不稳定性，并建议对已经描述的炎症状态的围治疗手术期（peri-procedural）类固醇给药。应逐个病例进行选择或外科手术或血管内治疗的最佳的治疗方法。