DPN治疗新棋局！落子新靶点，全局巧盘活 | CDS2020
编者按：治病之术，如棋对弈。在糖尿病慢性并发症中，糖尿病周围神经病变（DPN）常见且危害严重，但临床防治工作面临严峻挑战，存在筛查诊治不及时、治疗选择有限等局限性。近2年来，随着DPN新靶点治疗药物——乙酰左卡尼汀（斯考特®）的上市，我国DPN治疗新棋局已然打开。
11月27日，为进一步探讨我国DPN诊疗现状中的问题及解决方案，在CDS 2020期间举办了一场卫星会，北京协和医院肖新华教授和贵州医科大学附属医院时立新教授联袂主持，北潘琦教授和复旦大学附属华山医院李益明教授发表主题演讲。关于DPN新棋局如何落子新靶点、盘活全局的精彩内容，本刊特此采编报道。
一、糖尿病攻坚战中最挑战的一盘棋：DPN诊疗现状及相关药物临床应用评价
01
DPN患病率多高？危害多严重？流行病学数据令人惊心
糖尿病作为一种全身性疾病，真正困扰患者的是各种并发症。除大血管和微血管病变之外，糖尿病神经病变尤其DPN是慢性并发症中最常见的一种类型。尽管DPN患病率因诊断标准、研究人群的不同而存在一定差异，但总体来说就一个字：高！2018年发表的我国多中心流调数据显示，总体糖尿病患者DPN患病率为34.86%，2型糖尿病（T2DM）则较1型糖尿病更高（35.34% vs. 21.92%，图1）[1]。这提示，每3例糖尿病患者即有1例DPN，如此庞大的患者人群，需要临床医生更多关注。
图1. 我国多中心流调数据：DPN患病率超过1/3，尤其是T2DM患者
DPN危害严重，易引发糖尿病足，致死/致残率高。50%~75%的非创伤性截肢由DPN引起，68%糖尿病患者截肢5年后死亡[2,3]。研究显示，由DPN导致糖尿病足溃疡引发截肢，5年内死亡风险甚至超过部分癌症（图2）[4]。
图2. DPN导致糖尿病足溃疡引发截肢，死亡风险超过部分癌症
02
临床中要重视DPN的筛查和诊断
面对如此之高的患病率和致死致残率，临床高度重视DPN应从筛查诊断开始。T2DM确诊时、T1DM诊断后5年，至少每年筛查1次。早期DPN患者通常无症状，体征检查至关重要，目前常用5项检查包括踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉；通过采用踝反射、温度觉、震动觉3项检查组合进行筛查也是简便、有效的适宜方法[1]。值得强调的是，神经电生理检查在DPN的筛查与诊断中具有重要作用，如神经传导测定（NCS），尤其是感觉神经传导异常出现更早、更为敏感。
DPN诊断主要依据包括临床症状和体征。2019中国糖尿病足防治指南建议，有临床症状（疼痛、麻木、感觉异常等）者，5项体征检查中任1项异常；无临床症状者，5项检查中任2项异常，即可临床诊断为DPN[5]。
03
DPN药物临床评价：尽早干预，全面管理
DPN治疗以尽早干预为原则，一旦诊断即应启动治疗。目前治疗方案由病因治疗、发病机制治疗和疼痛管理等对症治疗三大部分组成。其中，针对发病机制的传统治疗药物主要包括四大类：神经修复（如甲钴胺）、抗氧化应激（如α硫辛酸）、改善代谢紊乱（如依帕司他）、改善微循环（前列腺素类）。这些药物靶点不同，对改善DPN症状和体征均有一定疗效。
乙酰左卡尼汀（斯考特®）是近2年国内新上市的3.1类新药，为针对发病机制的DPN治疗措施提供了“全新选择”。乙酰左卡尼汀是左卡尼汀的乙酰化产物，在机体内广泛存在，作为游离长链脂肪酸进入线粒体内β-氧化功能的转运载体，对细胞能量代谢起着重要作用。该药具有全新作用机制，在体内分解为左卡尼汀和乙酰基团，有效纠正DPN代谢异常、修复受损神经，并独具减轻痛觉过敏作用（图3）。
图3. 乙酰左卡尼汀具有全新作用机制
二、落子巧妙，盘活全局：看DPN新靶点治疗药物的循证之旅
正因乙酰左卡尼汀具有全新作用机制，既可单药治疗，又可与任何其他一种传统药物联合，广泛用于不同病程阶段的DPN患者，在很大程度上弥补了现有药物疗效及选择有限等不足。实际上，乙酰左卡尼汀在国际上用于临床多年，其治疗DPN的有效性和安全性已获充分证实。
01
国际RCT：乙酰左卡尼汀显著改善DPN症状和体征
意大利多中心RCT研究（n=333）证实，与安慰剂相比，乙酰左卡尼汀治疗6个月和12个月可显著改善DPN患者外周神经传导速度、改善外周神经电位波幅，并显著减轻患者疼痛程度[6]。
国际多中心RCT研究（n=1346）的腓肠神经活检结果显示，治疗52周后，乙酰左卡尼汀组患者神经纤维和再生纤维束减少的数量明显优于安慰剂组（均P<0.05，图4），提示盐酸乙酰左卡尼汀可有效促进神经纤维再生[7]。此外，该研究还证实，乙酰左卡尼汀可明显改善疼痛程度，且与糖尿病病程呈负相关，即病程越长者对乙酰左卡尼汀治疗的疼痛改善反应越大。
图4. 盐酸乙酰左卡尼汀有效促进神经纤维再生
02
荟萃分析：乙酰左卡尼汀显著减轻DPN患者疼痛症状
多项荟萃分析均证实，乙酰左卡尼汀能显著减轻DPN患者的疼痛症状。2019年meta分析显示，与安慰剂相比，乙酰左卡尼汀显著改善VAS评分评估的疼痛程度20.2%（P<0.0001，图5）[8]。该分析还显示，乙酰左卡尼汀对神经传导各参数均有显著改善，包括神经传导速度和波幅等。
图5. 2019 meta分析：盐酸乙酰左卡尼汀显著改善DPN患者疼痛程度20%
此外，2015年和2017年两项meta分析一致证实，乙酰左卡尼汀可显著减轻DPN患者疼痛症状。与对照组相比，乙酰左卡尼汀组患者VAS评分均显著降低（均数差分别为-1.22、-0.45，均P<0.05）[9,10]。网状meta分析显示，与常用口服DPN治疗药物相比，乙酰左卡尼汀在改善感觉神经传导速度方面可能更具优势[11]。
三、结语
DPN亟需引起临床医生高度重视，应常规对糖尿病患者进行DPN筛查，一旦考虑临床诊断即启动治疗。乙酰左卡尼汀具有新颖、独特、全面的作用机制以及充分的循证证据，为临床治疗DPN提供了单药或联合用药的全新选择，应用前景广阔。重新布局，巧妙落子，期待新靶点治疗药物能助您下好DPN这盘棋。
参考文献
1. Pan Q, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9: 617.
2. VinikAI, et al. ClinCornerstone. 2003; 5(2): 38-55.
3. Schofield CJ, et al. Diabetes Care. 2006; 29(10): 2252-2256.
4. Selvarajah D, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7(12): 938-948.
5. 中国糖尿病足防治指南. 中华糖尿病杂志. 2019; 11(2): 92-107.
6. De Grandis D, et al. Drugs R D. 2002; 3(4): 223-231.
7. Sima AA, et al. Diabetes Care. 2005; 28(1): 89-94.
8. Giulia Di Stefano, et al. J Pain Res. 2019; 12: 1341-1351.
9. Li S, et al. PLoS One. 2015; 10(9): e0139292.
10. N Veronese, et al. European Geriatric Medicine. 2017; 8(2): 117-122.
11. Data on file. In the process of submission.
12. Data on file.
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）