突破ADC药物瓶颈问题：实体瘤组织穿透性

抗体偶联药物（Antibody–drug conjugates，ADCs)结合了抗体的抗原特异性和细胞毒性药物的效力，是一种新兴的抗体生物偶联物。目前已有超过10种药物获批上市，全球范围内也进入ADC药物开发的高潮阶段。

提高ADC药物组织穿透性

由于有效的细胞毒性载荷药物的剂量限制毒性，ADCs通常的临床使用剂量更低，与它们的母体抗体相比，治疗窗口更窄，这可能会导致对实体肿瘤的穿透力减少。即使是连续给药，细胞对ADC的持续内吞也可以阻止其传递到所有细胞。

到目前为止，超过100ADCs药物正在进行400多个临床试验。在FDA批准的ADC中，除了乳腺癌和膀胱癌，其余适应症均为血液恶性肿瘤。ADC药物组织穿透性，限制了其在实体瘤的应用。最大限度地扩大实体瘤穿透和最小化传递非靶组织（毒性）的给药策略，可以扩大ADCs的治疗窗口，提高其治疗效益。

临床优先考虑操纵给药策略以降低ADC药物的毒性。

策略1：高频低剂量给药

比如较高频给予较低剂量的gemtuzumab ozogamicin会产生较少的毒性和提高耐受性，如改善了血小板减少和肝功能异常。在另一项临床试验中，将每周服用coltuximab ravtansine的剂量降低到每两周一次，可以降低神经系统和眼部毒性。虽然降低剂量提高了耐受性，但较低的血浆浓度可导致肿瘤摄取量降低，从而影响治疗结果。因而单纯通过降低剂量来降低毒性，并不能解决根本问题。

策略2：母本抗体和ADC共同给药

母本或未标记抗体与ADC共同给药，可以克服抗体的结合位点屏障，增强ADC药物实体瘤穿透性，改善肿瘤内的分布。

结合位点屏障效应是指抗体从血液循环进入肿瘤，如果靶点在肿瘤组织中的表达异常高，且亲和力高，需要大剂量ADC去饱和肿瘤边缘的可用靶点，再释放ADC 分子以继续渗透到深层组织，这种情况下需要注射大量的ADC药物，会引起相关毒性作用。因而使用母本抗体和ADC药物共同用药，母本抗体更易被第一接触靶点捕获，则ADC无需大量用药即可向瘤内渗透。但是母本抗体和ADC药物需要有一个平衡的剂量配比，通常在临床前模型，按照0:1, 1:1, 3:1, 8:1等不同比例，摸索合适比例。

*Krogh cylinder radius ：the Krogh cylinder radius was varied—essentially, a measure of the mean intercapillary distance. Reduced RKrogh values produced tumors that were more accessible to the drug and therefore easier to target, as compared to less vascularized tumors characterized by high RKrogh values.

ADC组织穿透检测方法

通常，通过检测血液抗体药物的浓度，反映抗体药物的代谢动力学。但是血液检测无法反映肿瘤内部药物分布的状况，所以基于临床影像的手段，成为表征药物摄取、组织穿透、生物分布的有效工具。

成像用于抗体药物组织分布表征（文献3）

一项早期临床试验(NCT02415881，Panitumumab IRDye800 Optical Imaging Study)通过临床影像数据来检测母本抗体和ADC药物共同使用的组织穿透性，发现增加母本抗体剂量可以改善临床环境下ADC药物的组织分布。

使用抗体（Panitumumab，anti-EGFR）偶联染料IRDye800模拟ADC药物，结果显示Panitumumab和Panitumumab IRDye800共同用药，可以显著增强Panitumumab IRDye800的组织穿透性，肿瘤内部被充分染色，而对照组仅在肿瘤边缘有染色。

母本抗体和抗体偶联燃料共用，增加组织穿透性（文献3）

小编总结

随着药物密集获批上市，ADC药物成为抗肿瘤治疗热点方向。ADC药物广受诟病的是其荷载细胞毒性药物的限制性细胞毒性，导致窄的治疗窗口。之前临床通过降低药物使用剂量，并不增加组织穿透，虽然降低限制性细胞毒性发生，但是同时也降低了药物的疗效。通过母本抗体和ADC药物共同使用，克服位点屏障效应，增加ADC药物的组织穿透性，则在相同剂量的情况下，增加药物疗效，改善了药物治疗指数。而临床影像方法，比传统血液检测，可以更好评估ADC药物的组织穿透及分布，为药物开发，临床研究，临床用药监测等提供了有效的检测方法。

参考文献

Meghdad Abdollahpour‐Alitappeh et al，Antibody–drug conjugates (ADCs) for cancer therapy:Strategies, challenges, and successes，J Cell Physiol. 2018;1–15.

Paul Malik et al，Pharmacokinetic Considerations for Antibody-Drug Conjugates against Cancer，Pharm Res DOI 10.1007/s11095-017-2259-3

Guolan Lu et al，Co-administered antibody improves penetration of antibody–dye conjugate into human cancers with implications for antibody–drug conjugates，NATURE COMMUNICATIONS | (2020) 11:5667 | https://doi.org/10.1038/s41467-020-19498-y

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