肿瘤免疫治疗虽好，也要当心毒性反应！ASCO专家教你这样处理
*仅供医学专业人士阅读参考
我们不仅关注疾病，更关注患者。
2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）已于6月4日隆重开幕！肿瘤免疫治疗现在虽然已经成为了肿瘤治疗扛把子，但依然不可避免地会带来一系列的不良反应。在我们惊叹免疫治疗惊人疗效的同时，也不能忘记肿瘤患者们正默默承受着药物带来的痛苦。不过，祸兮福之所倚，有些免疫相关不良事件也可能与患者更好的生存预后有关。
在ASCO 2021年会上，有四项研究分别关注了老年人的免疫毒性反应、免疫相关不良事件对生存的影响、免疫检查点抑制剂诱发肝炎和皮肤免疫相关不良事件。这些研究将为我们更好理解患者、关爱患者提供可能，让我们有机会改善患者在治疗期间的感受。
01
老年肿瘤患者消化系统免疫毒性反应最常见，但神经和心血管事件致死风险最高
摘要号：12027
癌症患者的年龄越来越大，大约有一半的新发癌症患者年龄超过了65岁。然而，这群患者在临床试验中的比例并没有那么高，老年患者接受免疫治疗的安全性并未在这些临床试验中得到充分评估。这些合并症较多的老年患者对于免疫毒性反应的耐受性更差，后果也可能更严重。今年ASCO年会上就有研究发现，老年肿瘤患者消化系统免疫毒性反应最常见，但神经和心血管事件致死风险最高，值得医患共同关注。
图 1 摘要第一作者Miriam Mendez博士
这项来自西班牙Puerta de Hierro医院的回顾性单中心研究分析了105名年龄≥65岁的癌症患者，其中76名患者年龄在65-75岁之间，29名患者年龄>75 岁。这些患者至少在常规临床环境或非盲的临床试验中接受了1个周期的免疫治疗。大多数患者患有肺癌或黑色素瘤，一线或二线接受了纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗（表1）。
研究中63%的患者在分析时已经不幸死亡（表1）。分析显示，消化系系统免疫毒性反应最为常见（15%），其次则是肺炎（12%）和内分泌系统反应（9%）。其中，75 岁以上的患者出现消化系统反应更多（25% vs 11%），而肺炎则相对较少（3% vs 15%）。
研究中发现7名患者（6%）的死亡与治疗相关，包括3例神经系统毒性反应、2 例肝脏毒性反应、1例噬血细胞综合征和1例心肌炎。各有2名患者（28%）接受了伊匹木单抗+纳武利尤单抗联合治疗、纳武利尤单抗治疗和帕博利珠单抗治疗，1名患者（14%）接受了伊匹木单抗治疗。死亡患者中5名患者的年龄>75 岁，中位年龄为78岁。年龄较大的患者，免疫毒性相关的死亡率较高（4% vs 20%，p = 0.02），中位生存期较短（29 个月 vs 23 个月）。
表 1 研究患者的癌种、治疗和毒性反应
研究表明，老年患者接受肿瘤免疫治疗发生消化系统毒性反应较多，而致死的毒性反应中57%与神经系统以及心血管系统有关。75岁以上患者死于免疫治疗毒性反应的风险更高。老年患者免疫治疗毒性反应的诊断和治疗值得关注。
02
免疫相关不良事件不影响患者长期生存，但糖皮质激素和治疗中断恐影响生存
摘要号：e14551
肿瘤免疫治疗难免会出现免疫相关不良事件（irAE），有时需要接受糖皮质激素治疗。不过，目前还不清楚irAE和糖皮质激素的使用是否会对患者的长期预后产生影响。今年ASCO年会上的研究认为，irAE虽然不会影响患者的长期生存，但不得不使用的糖皮质激素和中断治疗却可能导致不良后果。
图 2 摘要作者之一Pierre Jean Souquet教授
这项由法国里昂癌症研究中心领衔的回顾性多中心研究纳入了828名接受了免疫检查点抑制剂 （ICI）单药治疗的晚期实体瘤患者，评估了患者3+级irAE、糖皮质激素的使用和免疫治疗中断对于患者无进展生存（PFS）以及总生存（OS）的影响。
在研究纳入的患者中有78名患者出现了至少一个3+级irAE。不过，所幸3+级irAE的发生对于患者的PFS（HR 0.94，95%CI 0.7-1.26；p = 0.70）和 OS（HR 0.82，95%CI 0.6-1.12；p = 0.21）都没有明显的影响。65%接受抗CTLA4治疗的患者和55%接受抗PD-1/PD-L1治疗患者需要糖皮质激素治疗。对于糖皮质激素的治疗需求与患者的PFS较短（HR 3.0，95%CI 1.6-5.4；p = 0.00040）有关，同时也似乎与OS的缩短有关。3+级irAE的出现导致82%的患者治疗中断，治疗中断与患者的PFS（HR 3.5，95%CI 1.7-6.0；p < 0.00043）和OS（HR 4.5；95%CI 1.7-12.1；p = 0.0027）缩短相关。糖皮质激素的使用和免疫治疗的中断相关。
研究人员指出，接受ICI单药治疗的患者中，3+级irAE的出现不会影响患者的长期生存，但过半的患者在治疗期间需要使用糖皮质激素，可能会对患者预后产生不良影响。不少患者在出现较为严重的不良反应之后可能会中断治疗，同样不利于患者的长期预后。
03
女性、联合或一线免疫治疗更容易诱发肝炎，但发病患者生存似有改善
摘要号：e14525
ICI进入临床之后，给许多癌症患者带来了生存的希望，但ICI治疗也与一组独特的irAE的发生相关。这些irAE可以影响全身上下的任何器官，但很少有研究关注到ICI诱发的肝炎 （ICIH）。ASCO年会上的研究就评估了ICIH相关的危险因素和后果，发现女性和接受联合或一线免疫治疗的患者更容易出现ICIH，但这类患者的生存似乎有所改善。
图 3 摘要第一作者Abdul Miah医生
这项来自俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心的研究回顾性分析了机构接受ICI治疗的1906名晚期癌症患者。患者在临床试验或常规临床环境中接受了至少一剂ICI药物，同时可能联合其他系统性治疗。研究分析了各种危险因素与ICIH发生之间的关系，也评估了ICIH对总生存（OS）的影响。
研究的患者中黑色素瘤（342名）和肺癌（224名）最为常见，71%的患者接受了抗PD-1/PD-L1治疗，18%的患者接受了抗CTLA4治疗。研究发现64名患者发生了ICIH，占比为6%，其中46人为男性，中位年龄为60岁。30名患者出现了1-2级ICIH，≥3级ICIH在所有患者中的发生率为3.1%。24名患者仅出现了ICIH，40名患者则同时伴随其他irAE，较为常见的是肺炎（7人）、结肠炎（15人）、甲状腺功能异常（14人）和皮炎（15人）。
分析显示，女性 （p=0.038）、接受联合ICI治疗的患者（p<0.001）和接受一线免疫治疗的患者（p=0.018）更容易出现ICIH。不过，好消息是发生ICIH患者的OS较未发生ICIH的患者更长（表2），但≥3级ICIH和1-2级ICIH患者的OS没有明显的差异。
患者在出现ICIH之后，34名≥3级ICIH患者中有33名接受糖皮质激素治疗，3名接受了霉酚酸治疗，1名接受英夫利昔单抗治疗。在≥3 级ICIH的患者中，11名患者后续恢复ICI了治疗，同时ICIH也没有复发。
表 2 免疫检查点抑制剂诱发肝炎患者的总生存期更长
研究人员指出，女性、联合或一线免疫治疗ICIH，但发生ICIH患者的生存预后有所改善。目前有关免疫治疗患者ICIH风险分层和治疗的研究还比较匮乏，需要进一步的研究。此外，ICIH对于患者OS的影响也需要更多研究加以探索和验证。
04
皮肤免疫相关不良事件在抗CTLA-4治疗中最常见，但与治疗剂量无关
摘要号：e14500
在患者接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗之后，皮肤免疫相关不良事件（irAE）最为常见。这种irAE的早期识别、诊断和管理需要要求人们对这一不良反应具有深入认识。ASCO年会上就有荟萃分析（CRD42020182247）总结发现，皮肤irAE在接受抗CTLA-4治疗的患者中最常见，但其发生与治疗剂量无关。
图 4 摘要作者之一徐兵河教授
这项来自中国医学科学院肿瘤医院的荟萃分析纳入了46项随机对照试验的数据，涉及28569名患者。患者接受了包括抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4治疗在内的ICI治疗。研究评估了不同ICI治疗、治疗剂量以及联合治疗对于皮肤irAE发生的影响。
分析显示，与接受抗CLTA-4治疗的患者相比，接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者发生皮肤病irAE的总体风险较低。接受抗PD-1治疗的患者中，皮疹的发生风险较低（RR 0.60，95%CI 0.36-0.99），瘙痒的发生率也似乎有所降低（RR 0.51，95%CI 0.22-1.10）。在接受PD-L1单抗治疗的患者中，皮疹（RR 0.63，95%CI 0.43-0.90）和瘙痒（RR 0.37，95%CI 0.20-0.67）的发生风险也比接受抗CLTA-4治疗的患者低。
联合治疗和治疗剂量一般不会增加皮肤irAE发生的额外风险。皮肤irAE与免疫治疗相关的肝炎（P = 0.006）、神经病变（P = 0.040）和胃肠道功能障碍（P = 0.038）的发生有关相关。不过，皮肤irAE与ICI单药治疗患者生存预后之间的关系还没有得到充分探索。
研究人员指出，皮肤irAE的发生与治疗剂量无关，但在抗CTLA-4治疗中更为常见。这一irAE的发生还与肝脏、神经系统和胃肠道irAE的发生有关。由于皮疹瘙痒等皮肤irAE可能更容易被发现和评估，探索其对患者治疗反应和生存预后的预测能力可能颇有价值。
[2]https://meetinglibrary.asco.org/record/200382/abstract
[3]https://meetinglibrary.asco.org/record/200364/abstract
[4]https://meetinglibrary.asco.org/record/200353/abstract
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：鲸鱼
责任编辑：Sweet