综述|人体肠道微生物组：希望，威胁和承诺
本文由于航编译，董小橙、江舜尧编辑。
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在过去的15年中，人们对微生物组的研究愈发频繁。截至目前，人们已经对肠道微生物进行了几十年的研究，并且人们对古典传染病的兴趣也愈发浓厚。例如，许多研究揭示了肥胖、糖尿病、肝脏疾病和癌症神经退行性疾病与肠道微生物的关系，且人体肠道微生物被视为这些疾病的潜在新型疗法。同时，本文讨论了肠道微生物群对代谢紊乱的影响，并着重探讨其关键机制。此外，本文还旨对这一领域的当前信息进行分析，找出关键问题并加以讨论。事实上，饮食习惯、药物治疗、肠道蠕动和大便频率的一致性等都是影响微生物群组成的关键因素。因此，本文将以细菌普氏菌（Prevotella copri）和Akkermansia muciniphila作为事例加以讨论。
论文ID
原名：Human gut microbiome: hopes, threats and promises
译名：人体肠道微生物组：希望，威胁和承诺
期刊：Gut
IF：17.02
发表时间：2018年
通信作者：Patrice D Cani
通信作者单位：Metabolism and Nutrition Research Group, Université catholique de Louvain, WELBIO—Walloon Excellence in Life Sciences and BIOtechnology, Louvain Drug Research Institute, Brussels, Belgium
综述内容
人体肠道微生物是影响宿主代谢的关键因素，并且被认为是多种疾病的潜在新型疗法。不可否认，正是由于遗传工具以及宏基因组学的出现，才能够使我们了解不同身体部位微生物的组成和功能，并将它们与疾病和临床症状联系起来。近几十年来，微生物大多用于疾病的诊断，人们通常在分子水平上来探究病原体的相关机制。但除此之外，一些肠道细菌也可与人体细胞进行免疫相互作用以实现这一目标。近期，大量研究揭示了不同微生物组对人类疾病的影响，如心脏代谢紊乱、炎症性肠病、神经精神疾病和癌症等。
本文将对近期的研究进行深入分析，探讨特定细菌与先天免疫系统的关系。但在讨论具体的事例之前，请仔细查看下图，它向我们介绍了可能对人类健康产生重大影响的微小世界（图1）。
图1 主要宿主细胞及其组分的相对大小与细菌和病毒的相对大小
1 微生物与宿主细胞的相互作用：免疫将微生物与代谢联系起来
在胃肠道中，上皮细胞发挥着重要作用，其能够将关键信息传递至黏膜固有层内的免疫细胞中以启动相关类型的免疫应答。事实上，免疫细胞对微生物的识别主要由先天免疫系统中的模式识别受体（PRR）来完成，如Toll样受体（TLRs）和NOD样受体（NLR）。这些受体通过识别外来微生物的病原体相关分子模式（PAMP）或受损组织的危险相关分子模式来调控某些免疫反应。可见，胃肠道不仅包含人体内的内源微生物，还具备更完善的免疫细胞库。并且值得注意的是，免疫系统对微生物群的组成也具有很大的影响（图2）。
图2 涉及微生物与宿主之间串扰的主要机制
除了上述经典的免疫调节作用外，人们对肠道微生物与免疫系统之间的相互作用还有了新的发现。例如，人们发现特定的微生物成分不仅能够对能量代谢进行调控，而且对葡萄糖和脂质的稳态也有很大的促进作用。2007年，研究者们首次发现了革兰氏阴性菌的组成成分，如作为PAMP的脂多糖（LPS），其可在肠道微生物与先天免疫系统相互作用时，引发低度炎症和胰岛素抵抗。同时，遗传型糖尿病的特点也是循环LPS水平升高，这种情况称为代谢性内毒素血症，后来也在临床中得到证实（图2）。因此，自从确定LPS可参与肥胖的代谢调控以来，其他PAMP（如肽聚糖或鞭毛蛋白）也被证实具有类似代谢调控作用。
除了肠道微生物组成的变化之外，我们也发现了能够帮助细菌化合物从肠腔转移到身体的关键因素。如前所述，虽然肠道微生物能够与肠上皮细胞相互作用，但在正常情况下，复杂的多方面机制使得肠道屏障功能“坚不可摧”，导致外源微生物难以进入肠道屏障（图2）。
众所周知，免疫耐受的丧失与肠炎症有关。有趣的是，最近的数据表明T细胞可在肥胖受试者肠道中积累，而其他免疫细胞的数量则大大减少（图2）。
总之，肠道微生物和宿主免疫系统可通过细微的“通信”来控制肠的屏障功能。同时，这些复杂的相互作用引发了一系列问题，同时这些问题有助于解释研发特定靶标药物困难的原因。
2 微生物的活动、代谢产物和新陈代谢
不同微生物的代谢产物也可通过与特定宿主膜或核受体结合来影响宿主的代谢活动。在叶酸、吲哚、二级胆汁酸、TMAO、神经递质以及SCFA等众多微生物代谢产物中，研究者们发现SCFAs能够被G蛋白偶联受体识别。这些受体经激活后可促进肠肽的分泌（图2）。因此，通过促进肠内分泌细胞分泌相关激素，可使微生物在不同器官上发挥不同作用。值得注意的是，丙酸盐还可促使免疫细胞分泌抗菌因子，因此其可作为免疫调节剂。同时，癌症细胞的增殖在衰减后也得到了这样一个事实：即在宿主代谢中，不同的微生物代谢产物可发挥不同的作用。
实际上，现阶段有关SCFA作用机制的研究结果也与之前大不相同。例如几十年来，丁酸盐都已被认为是必不可少的能源物质，其可促进结肠细胞的增殖并有助于维持健康的肠道屏障功能。然而，在最近的一项研究中发现，丁酸盐还可与宿主细胞相互作用来影响微生物所处环境和生态水平。同时，丁酸盐还可激活β-氧化促使结肠细胞“呼吸”氧气，以保护宿主免受致病细菌的攻击（图2）。因此，肠道内容物中存在极低量氧气的原因是防止假定兼性厌氧病原体增殖。因此，由β-氧化丁酸盐消耗的氧有助于限制氧从结肠细胞扩散到腔室中，达到维持厌氧条件的目的（图2）。
3 希望，承诺和威胁：对概念证明不可或缺的需求
正如前面段落中所提到的，我们经常讨论细菌在肠道微生物中的潜在作用。但在我们现有的知识水平和技术上，完全了解微生物在肠道微生物中的作用仍然是非常困难的。我们通过两个例子来具体说明：普氏菌（Prevotella copri）和Akkermansia muciniphila
3.1 P. copri的案例
人们发现P. copri能够通过与膳食纤维发酵产生琥珀酸以改善葡萄糖代谢和胰岛素敏感性。更确切地说，琥珀酸盐的丰度在盲肠含量较高，而在用膳食纤维处理小鼠的门静脉中则不然。因此，人们假设肠细胞可以琥珀酸作为底物，因此琥珀酸盐是肠道糖异生的基质。更重要的是，他们证明了琥珀酸能够改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。同时，人们还发现P. copri所产生的琥珀酸是改善葡萄糖和胰岛素敏感性的关键因素。
在另一项研究中人们为了解决P. copri和葡萄糖代谢之间的关系，利用P. copri灌胃高脂肪小鼠，发现P. copri给药会加重葡萄糖耐受不良，降低胰岛素敏感性并增加血清总BCAAs水平。总之，尽管两项研究都是作为概念验证设计和实施的，但是P. copri是否应被视为有益或有害细菌需要取决于饮食环境，且需要更深入的研究。
另一个关键例子是A. muciniphila。这种细菌是人类肠道微生物中是最丰富的单一物种之一。
4 Akkermansia在心脏代谢紊乱中的病例
遗传性肥胖和糖尿病小鼠的肠道微生物中A. muciniphila含量较少。人们在这些小鼠中发现，A. muciniphila的丰度与体重、脂肪量、炎症和胰岛素抵抗呈负相关（图3）。同时，给小鼠喂养益生元和多酚类物质却增加了A. muciniphila在小鼠肠道中的含量，并改善了与肥胖相关的代谢情况，包括减少脂肪量、降低肝脏脂肪变性和增强肠道屏障。重要的是，患肥胖II型糖尿病、高血压、高胆固醇血症和肝病的患者肠道中A. muciniphila数量减少（见图3），而二甲双胍则能够大大增加A. muciniphila的丰度（高达总微生物群的20％）。
图3 Akkermansia muciniphila与几种疾病之间的关联
此外，用A. muciniphila处理动物后人们发现，A. muciniphila减轻了体重和脂肪量的增加量、肝脂肪变性、和动脉粥样硬化。同时，A. muciniphila可通过影响不同因素来改善胰岛素敏感性并恢复肠屏障功能。且最近研究表明，A. muciniphila还可以延迟I型糖尿病的发作。
4.1 Akkermansia和基于免疫的癌症治疗：概念证明
关于免疫性，无论是在代谢综合征的背景下还是用于减少自身免疫性I型糖尿病的背景下，粘附性嗜血杆菌的影响都非常重要。先前已经表明，抗癌疗法可能依赖于肠道微生物群的组成。然而，在最近的一系列研究中人们已经发现了A. muciniphila在这方面的作用。具体而言，肠道微生物或特定的细菌种类都可能影响抗癌免疫治疗的结果，如抗PD-1治疗。
4.2 Akkermansia在神经退行性疾病中的应用
最近一系列有关帕金森病和多发性硬化症（MS）的研究表明，人们已经在MS患者的肠道微生物组中鉴定了变异的特异性微生物，即患者和对照组之间有25种不同细菌存在显著差异。
其中一种细菌就是是A. muciniphila，Berer和Cekanaviciute等人将他们的主要研究方向集中在MS患者粪便中A. muciniphila的丰度上。然而，两项研究都证明，当A. muciniphila被移植到MS的小鼠模型中后，没有检测到A. muciniphila的丰度或任何变化。因此，排除了A. muciniphila在该疾病发作中的作用。
另一方面，II型糖尿病和非糖尿病患者肠道微生物中A. muciniphila存在差异。因此表明以前有关A. muciniphila在药物治疗的数据（即二甲双胍）存在缺陷（图3）。
因此，有人可能会争辩说，我们应该考虑所有可能的因素。实际上在这些疾病中，绝大多数患者的饮食习惯和其他方面都会发生变化。因此，这些病症通常与肠道运动性和其他运动症状的变化相关。
最后，除了P. copri和A. muciniphila的情况之外，特定物种也可能直接参与肥胖的代谢调控。虽然这些新的发现较为新颖，但不能一概而论，还需要深入的分析与验证。
结论与展望
我们的肠道中含有大量的微生物，包括细菌、古细菌、病毒和真菌。毫无疑问，我们在分析当中微生物的组成和代谢产物时取得了较多新的进展。然而，虽然以往的研究报道了不同条件下微生物组的差异，但我们仍需进行深入复杂的分析。实际上，对结果简单的盖棺定论可能导致临床的研究结果出现偏差，因此深入复杂的分析是极其必要的。