综述 | （第一部分）膳食-微生物群互作以调控人体代谢
需要下载原文可以联系江舜尧，本文末有联系方式。
原文题目：Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism
期刊：NATURE
IF：40.137
发表时间：2016年
摘 要 众所周知，肥胖及其相关的代谢疾病，如2型糖尿病，与饮食密切相关。肠道微生物群也已成为饮食和代谢健康交叉研究的焦点。通过translation-focused动物模型和人类研究的强大结合，肠道微生物群与肥胖相关联的机制逐渐显现。越来越多的研究表明，肠道微生物群对饮食影响宿主代谢具有调控作用。目前，许多研究聚焦于建立人类肠道微生物群、饮食和宿主代谢的因果关系以及个性化营养等治疗干预手段。
1 简介
根据世界卫生组织数据，1980年以来，世界范围内的肥胖人数至少翻了一倍。 2014年，超过19亿的成年人超重，其中至少有6亿人属于肥胖。肥胖的起因是摄入能量超过了消耗能量，而且肥胖是代谢性并发症（如2型糖尿病）最主要的风险因素。在低收入国家，2型糖尿病发病率持续上升，2014年，约有4.22亿成年人患有糖尿病。糖尿病的病征为高血糖、胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。胰岛素抵抗也与游离脂肪酸的大量增加有关，游离脂肪酸有助于引起糖尿病性血脂症，其特征是血浆中的甘油三酯浓度高，高密度脂蛋白胆固醇浓度低，低密度脂蛋白胆固醇浓度高。血脂异常是糖尿病患者发生心血管疾病的主要危险因素之一。因此，葡萄糖和脂质代谢异常是代谢综合征的标志，代谢综合征由中央性(腹部)肥胖和4个症状(甘油三酯升高、HDL胆固醇降低、高血压和空腹血糖升高)之中至少出现2个来界定。由于政府和卫生组织极力寻找大多数可预防健康问题的解决方案，专注于消化道内微生物群的研究领域正在快速发展，该研究领域提供了新颖有趣的视角和潜在的干预途径。
人的肠道定植着大量微生物群，包含数百或数千个细菌分类群，且主要分布于两个门：厚壁菌门和拟杆菌门。过去十年，工业化国家人群的肠道微生物群的组成和基本功能的鉴定和表征已经取得了巨大的进步。这个微生物群体与人类宿主共同进化，其基因组是人类基因组的500多倍，补充了人体基因组的编码潜力。然而，许多微生物类群的注释和生物学功能尚未完全清楚。
实验表明，与常规(有微生物定殖的)小鼠相比，缺乏微生物群的无菌小鼠的肥胖症减少，葡萄糖和胰岛素耐受性得到改善。当采用西式饮食时，无菌小鼠可以免受西式饮食引起的肥胖，进一步表明肠道微生物群和宿主代谢密切关联。将在遗传性肥胖小鼠中发生变化的微生物群移植到瘦小鼠体内，会促进瘦小鼠脂肪量的增加，这表明微生物群有助于调节肥胖。这些初步的研究结果的重要性和可推广性通过另一研究结果得以加强，研究表明肥胖患者的肠道微生物群发生改变，并且将该微生物群移植到小鼠，会引起受体小鼠发生肥胖或肥胖表型。
本综述总结了大量的研究数据，构建了肠道微生物群如何改变能量的吸收，代谢和储存的知识框架。尽管肠道微生物群改变人体对饮食成分的响应以影响新陈代谢得到广泛认同，但是这一过程的基本机制异常复杂，数据可能难以协调。研究趋势表明，肥胖与肠道微生物群的多样性降低有关，往往还涉及全身性炎症和微生物代谢物，例如胆汁酸和短链脂肪酸的产生。微生物群因其组成和功能容易获得和重塑而成为一个有吸引力的干预靶标。
2 饮食调控肠道微生物群
研究肠道微生物群的文献最早发表于100年前，大量研究表明，饮食调节人类和其他哺乳动物微生物群落的组成和功能。过去十年的人体干预实验揭示了饮食变化对微生物群落不同层面的影响程度; 主要归纳为三个主题。
第一个主题是人类肠道的微生物群对饮食的巨大变化作出快速反应。在植物性饮食和肉类饮食交替的人的膳食中，每天添加超过30克的特定膳食纤维或者以高纤维低脂肪或者低纤维高脂肪饮食持续10天，在所有的饮食情况下，微生物群的组成和功能可以在1至2天内发生改变，表明饮食诱导的动力学的存在。这种由营养素引起的明显变化可能并不会让人感到意外，因为微生物群体可以在1小时内倍增，并且肠道每24-48小时就会广泛地清除微生物群落。这种响应可能代表着机体招募微生物作为消化结构的一部分的有利特征——特别是日常膳食发生变化时。这也可能是协调复杂的、快速更替的竞争型微生物群落不可避免的结果。
第二个主题是，尽管肠道微生物群是快速动态变化的，长期饮食习惯是决定个体肠道微生物群组成的主导力量。尽管在膳食干预的24小时内可检测微生物群的动态变化，在一项持续10天的饮食研究中，10位研究对象的微生物群的主要组成特征和每个研究对象的微生物群的整体分类并没有发生改变。部分但不是所有的典型研究指出，微生物群组成的特征与长期饮食趋势相关联。
第三个主题是，由于肠道微生物群具有个体性特质，饮食中的特定变化对不同人的影响高度可变。例如，在一项研究中，14个肥胖男性中的大多数，布氏瘤胃球菌属(Ruminococcus bromii)相关的分类群对抗性淀粉干预没有响应; 可能反映其他缺乏响应的个体也缺少这种分类群。粪便宏基因组研究发现，纤维摄入增加、能量摄入减少的膳食干预可以增加微生物群基因含量低的个体的微生物群多样性，但是在基因含量高的个体中没有这种现象。
饮食对微生物群功能方面的影响也可能有助于阐述特定的代谢输入如何随时间的变化来改变微生物群组成。在三甲胺裂解酶的酶活性的研究中，在含有低产三甲胺(TMA)的微生物的小鼠的饮食中补充含有TMA的l-肉碱化合物持续10周，可以提高该小鼠TMA含量。类似地，紫菜聚糖是某些食用海藻中的多糖，微生物群编码的紫菜聚糖降解系统在西方人肠道是罕见的，但经常食用海藻的人体中显着存在这一降解系统。这表明某些代谢输入可以选择通路以及具有那些通路的生物体。因此，必须存在一个可选择的功能储备库——要么在肠道微生物群落中以低水平存在或者能够从外环境植入。值得注意的是，许多非饮食机制(如通过VI型分泌系统介导的不同品系间的杀伤，噬菌体感染和定植的优先效应等作用，菌株能够基于特定遗传基因座的相关性排斥另一菌株)也是微生物群落动力学的基础，并可能与膳食介导的影响相互作用或并行操作。
几个疑问可能使机制的阐明和人类饮食干预研究中的结论复杂化。众所周知，人们勉强可以坚持饮食习惯，并且很难准确测量人们坚持的程度，因为自我评估食物摄入量可能受到许多因素的影响。预算限制往往意味着研究人员必须选择可以严格控制的小群体研究，例如提供食物；或更大的队列研究，但可能被参与者的自由意志和自我评估混淆。因为饮食变化通常涉及饮食成分的消除和添加(即替代)，即使最成功的干预研究也会引起关于哪种饮食的调整导致微生物群变化的问题。另一个复杂性是，这些研究中的许多饮食变化也具有不依赖微生物群的方式直接影响宿主代谢的潜力。
作为一种替代方案，动物模型使研究人员能够严格控制受试者的饮食，并具有代表单个微生物群的响应的多个生物学重复。缺乏肠道微生物群的实验模型可以进一步用于确定饮食在宿主中的效果是否取决于微生物群。例如，无菌大鼠从富含多糖的饮食中吸收较少的能量，并且无菌小鼠可以减少肥胖倾向，尽管无菌小鼠与含定殖菌的实验动物相比，增加了食物摄入量，这表明微生物群帮助机体从食物中提取能量。这些结果与以下事实一致：膳食纤维的发酵是结肠中的微生物主要代谢活动之一，结肠是肠道中微生物群最密集的区域。
肠道中发酵的终产物短链脂肪酸被吸收到循环系统作为微生物产生的能量和重要的调节分子，并且在20世纪80年代，典型西方饮食的人的6-10％的能量来自短链脂肪酸。相比之下，植物作为主要的膳食纤维来源，某些非洲社区的人比工业国家的人多食用7倍的纤维，可能会产生相当多的短链脂肪酸，因此大量摄入植物性食物可能更有助于全身能量需求。这与非洲人群肠道微生物群中发酵多糖的分类微生物群丰度增加相一致。哺乳动物中的某些周期性生理状态，例如熊的非冬眠期和晚期怀孕，会显着改变微生物群，从而增强从饮食中获取能量的能力，但没有导致代谢紊乱。还应该注意的是，动物模型中的效果超出了普通的卡路里吸收范围。小鼠的微生物群抑制肠血管生成素样蛋白4（Angptl4，该蛋白是脂蛋白脂酶的抑制剂）的表达，进而增加脂肪组织中的脂蛋白脂肪酶活性和促进脂肪储存。因此，即使在无菌条件下，Angptl4基因缺失的小鼠肥胖倾向明显。
西方饮食缺乏纤维、富含脂肪和蔗糖，西方饮食证明肠道微生物群通过额外的途径调节肥胖。例如，当喂食高水平的蔗糖和猪油(一种可以改变肠道微生物群组成的饮食)时，无菌小鼠可以免受饮食诱导的肥胖。微生物群的存在对于肥胖是必要和充分的；将西方饮食的小鼠的微生物群向无菌小鼠移植，肥胖表型也发生了转移。
相比之下，饲喂少蔗糖、高脂肪饮食的无菌小鼠仅部分免受肥胖；当从饮食中去掉蔗糖时，小鼠免受肥胖的效果丧失(即，微生物群依赖性肥胖)。这一发现的分子机制是未知的。膳食脂肪的来源似乎也很重要。饱和和不饱和脂肪对肠道微生物群的影响显著不同；不饱和脂肪饮食引起的微生物群改变可以保护宿主免受猪油引起的体重增长。这些研究结果表明碳水化合物和脂肪通过微生物对宿主的代谢产生影响。但是还需要进一步的研究来阐明微生物类群和生态系统如何与特定的大量营养素相互作用。
新的证据表明，加工食品的有害代谢效应可能不仅仅涉及大量营养素。乳化剂和人工甜味剂通过调节小鼠微生物群参与代谢综合征的发展。在一项7个人的研究中，高剂量人工甜味剂导致胰岛素抵抗仅需7天; 然而，这个惊人的发现需要在更大规模的研究中重复证明。这些结果表明人工的食品添加剂可能通过破坏微生物群而促成代谢疾病。值得注意的是，西方饮食的主要的共性是缺乏植物膳食纤维，即缺乏微生物群的重要底物。膳食纤维的缺乏和大量营养物对微生物群产生的负面影响对了解代谢疾病的发展意义重大。
3 代谢疾病中的微生物生态学
多物种间的相互作用，资源的分配和对肠道紊乱的动态响应成为复杂生态系统的诸多标志。因此，将宏观生态学概念应用于肠道微生物群可能有助于指导科学研究和理解，特别是在微生物群多样性和代谢产量关联性时(例如短链脂肪酸与肥胖症和代谢性疾病之间的联系)。例如，许多宏观生态学数据表明，生态系统内生物多样性的程度可以作为稳定性和稳健性的重要衡量标准，这与研究肠道微生物与健康之间的关系有关。
三项宏基因组研究表明，改善的代谢健康与相对高丰度的微生物群基因和增加的微生物多样性相关。这些结果表明多样性的程度可能是代谢健康的一个重要因素，这与传统人类社会的微生物群研究的发现是一致的。与西方人群相比，世界各地的8个狩猎者或农村农业人口的肠道微生物群的细菌多样性增加。值得注意的是，在西方人肠道中缺少的微生物分类群存在于许多分散在各洲长达数千年的原住民肠道中。对此比较简化的解释是，工业化伴随着肠道微生物群生物多样性的整体下降以及特定进化群体的损失——现代生活方式，医疗实践和加工食品的潜在后果。目前还不清楚某些分类群是不是促进微生物多样性的基础。也还不知道增加的多样性仅仅是健康和多样化的饮食的反映，还是直接有助于预防代谢疾病。一个理论是，工业化国家居民的微生物群的功能正在发生巨大的变化(例如，短链脂肪酸水平改变)，这导致了现代健康问题例如肥胖症。膳食强化，特别是提供多样性的碳水化合物，是维持和可能恢复多样化生态系统的关键，该系统具有人体所期望或需要的功能(图1)。需要注意的是，多样性可以以多种方式测量，包括或者排除物种的相对丰度和其编码的功能。同样值得注意的是，高水平的生物多样性并不总是对应于健康的生态系统，例如，细菌性阴道疾病的多样性大于在健康状态观察到的多样性。毫无疑问，在生物体同一性、位置和功能的背景下理解多样性丰富了单一背景下不能捕获重要细节的测量方式。
图1：饮食和肠道微生物群间的相互作用决定了短链脂肪酸的产生。膳食纤维是复杂碳水化合物的来源，是产生短链脂肪酸如乙酸盐，丁酸盐和丙酸盐所需的。当微生物群的多样性高并且饮食包含许多类型的复合碳水化合物(右上)时，相对高百分比的复合碳水化合物将会被微生物群利用。但是当微生物群的多样性低并且饮食包含许多类型的复合碳水化合物(左)时，只有较低比例的这些复合碳水化合物会被微生物群利用。如果通过限制食用的复合碳水化合物的类型，饮食中的纤维组成与低多样性微生物群的需要相匹配(右下图)，则某些短链脂肪酸(例如丙酸盐)的产生水平可能会增加。然而，微生物群的多样性可能保持低水平，并且可能不能提供类似于多样化微生物群的功能。那么食用复合饮食可能引起多种类型的短链脂肪酸水平的增加(右上)，有助于额外促进肠道微生物群的多样性。丙酸盐产生的水平与肠道中拟杆菌种类的丰度相关，这与拟杆菌类参与丙酸盐产生的结论相一致。研究表明结肠中的纤维发酵使pH降低，这可以帮助增加肠道微生物群的多样性或使某些类群增强了有利于其自身生长的pH环境。
4 微生物生态系统的底物
在膳食纤维中发现的许多植物多糖的结构是复杂的。因此，修饰，释放，运输和代谢成分性单糖所需的许多酶不由人类基因组编码也属于正常。此外，这些反应可能并不是发生在这些物质快速通过小肠时(简单的碳水化合物就是在此被消化吸收的)。因此，复杂的碳水化合物被转移到达远端肠道，通过其密集的微生物群体进行发酵。
根据实验室试验研究发现，许多复杂的植物碳水化合物可以作为膳食纤维。然而，可以代谢的纤维的量(例如，通过糖苷键的酶促降解和释放的单糖发酵成短链脂肪酸)将取决于许多因素，包括微生物群的组成。可被微生物群代谢的碳水化合物被称为微生物群可利用的碳水化合物，可以与经过了消化道但不被代谢的碳水化合物形成对照。这种代谢利用率是一个重要的差异特征，它将碳水化合物定义为促进肠道种间生态经济的资源，意味着会产生代谢产物，如短链脂肪酸。
值得注意的是，微生物群的高度多样性与Burkina Faso地区农民中高水平的短链脂肪酸产生量相关，也与狩猎者中复杂碳水化合物代谢相关的微生物组基因的富集相关。在小鼠的多代研究中，与富含微生物群可利用的碳水化合物的饮食相比，西方饮食加剧了微生物群多样性的丧失，这与预期的糖苷水解酶多样性降低相对应。几项人体研究表明，微生物群多样性和代谢产量存在特异性“上限”。例如，在至少6个月的纯素食饮食或10天的高纤维低脂肪饮食之后，不足以使微生物群多样性显著增加或产生粪便短链脂肪酸。植物性饮食可以显著改变肠道微生物群的组成，尽管没有观察到多样性的变化。当抗性淀粉摄入量高时，Ruminococcus bromii及其同种类菌丰度未见增加，且在粪便中未消化的淀粉含量很高，这表明了微生物群的组成决定碳水化合物是否可被微生物消化吸收。总体而言，这些结果表明短链脂肪酸的产生受到微生物群多样性的影响。
仅仅3天的全谷物饮食就可以提高一部分人对葡萄糖的耐受性，与接受相同饮食干预的非应答者相比，这些“应答者”的肠道微生物组的特定糖苷水解酶表达量增加。这表明微生物群可能需要具有降解饮食中的某些复杂碳水化合物的能力，以便从微生物群可利用的碳水化合物中获得潜在的益处。值得注意的是，那些微生物群和葡萄糖耐受性受全谷物干预影响的人们倾向于消耗纤维更高的饮食。因此，那些与全谷物相关并且能被应答者的微生物群所代谢的复合碳水化合物，可能无法被非应答者所利用（这些非应答者也没有经常吃高纤维饮食）。
5 微生物代谢产物
6 炎症与饮食
7 饮食干预和基于饮食的治疗
8 展望
第5-8部分将在第二篇微文中分享。