综述 | Nat Med：关于益生菌你想知道的一切
本文由国服王昭君编译，董小橙、江舜尧编辑。
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近年来，人们为了提升健康和生活水平，对于非处方的益生菌的消费逐渐增加。然而，尽管益生菌的使用已在公众中大范围普及，但许多益生菌菌株和制剂的临床结果却相互矛盾。对微生物组的研究产生了大量新的信息，从而使我们能够更好的评估益生菌的肠道定植、菌株活性、与宿主微生物组的相互作用、安全性和对宿主的影响，并且观察到了益生菌与生理效应和潜在适应症之间的关联。在本文中，我们强调了非处方益生菌的主要进展，挑战和局限，并提出了提高证据质量，透明度，公众意识和监管的途径。
论文ID
原名：The pros, cons, and many unknowns of probiotics
译名：益生菌的优缺点以及许多未知数
期刊：Nat Med
IF：32.621
发表时间：2019.5
通信作者：Eran Elinav
通信作者单位：以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所免疫学系
综述内容
几个世纪以来，口服微生物作为一种改善健康的有益手段一直引起人们的兴趣。“益生菌”这一术语首次出现在1974年，这一背景下逐渐从概念上演变为目前的常见定义，食物和农业组织/世界卫生组织于2002年建议，当食用足够量的微生物时将会为健康提供益处。如今，益生菌构成了一个不断增长的数十亿美元的产业，并且是全球最常消费的食品补充剂之一。酸奶，奶酪，冰淇淋，零食和营养棒，早餐谷物和婴儿配方食品等食品中均可补充益生菌，化妆品也是如此。益生菌也被商品化为冻干丸。益生菌的使用也得到了医生们的广泛支持，特别是胃肠病学家。
尽管益生菌很受欢迎，但数十年来关于益生菌在治疗和预防疾病中的功效的研究数据往往指向相反的结论，并且在许多情况下仍然存在矛盾和争论。此外，主要的医疗监管机构，如欧洲食品安全局和美国食品和药物管理局，尚未批准任何益生菌制剂用作治疗。因此，益生菌作为膳食补充剂的营销，通常由诸如安全性，胃肠道（GI）的活力和对食物味道的影响等性质驱动，而不是通过明确的健康促进作用。这种令人困惑的状态需要更好地证据来证明益生菌对人类的影响及其不良反应。
在本文中，我们将突出和讨论当前益生菌研究方法的一些主要前景和局限，讨论对现有数据应该如何解释的挑战，并提出可能的策略，并将益生菌的研究转化为可重复的并且普遍接受的测量方法。在我们的工作中，经过审查的非处方微生物干预将被称为益生菌，无论其是否存在益处以及功效如何。值得注意的是，本文的目的不是来回顾临床试验，非处方的 “下一代”微生物治疗方法被提议作为各种医学适应症的干预措施。这些内容已另做讨论。我们将重点讨论以下几个例子：关于评估益生菌健康益处的研究，其临床解释证据强度的已知问题和挑战；益生菌的作用机制，益生菌是否需要肠道定植；益生菌菌株与肠道微生物组的相互作用；安全性；以及未来的方向。
临床疗效
几十年来，科学家和食品和药物产业对益生菌和人类的相关作用进行了广泛的研究。从而产生了多种用于预防和治疗的适应症和说明，例如预防或治疗急性抗生素相关的艰难梭菌相关性腹泻；改善炎症性肠病和肠易激综合征（IBS）；降低新生儿迟发性败血症和坏死性小肠结肠炎的风险。其他声称包括根除幽门螺杆菌，减少呼吸道感染的发生率和严重程度，减轻抑郁症，预防或治疗特应性皮炎以及减少与心脏代谢综合征相关的心血管危险因素。遗憾的是，尽管与上述指导有关的一些临床试验其方法学具有较高的质量和有效性，但对于大多数上述适应症，也存在负面或相反的结果，共同导致总体结论相互矛盾，值得进一步商榷。
当前的情况可能源于许多问题，包括益生菌试验的许多读数基于经验临床数据，这些数据在收集方法，临床终点和分析严谨性方面各不相同。许多报告使用定性的，自我报告的“幸福”参数，例如情绪或社交功能。其他人提供了不一定具有临床意义的标志物的定量，例如健康个体中炎症标志物C-反应蛋白（CRP）的减少无统计学意义，或在葡萄糖耐受的个体中发现葡萄糖刺激的胰高血糖素样肽1（GLP-1）的升高。同样，在这些试验中的分析系统存在很大差异，包括从细胞培养推断，体外研究，动物模型和人类研究，可能是观察或随机的安慰剂对照试验。有时即使在高质量的安慰剂对照的研究中，不同的试验也发现了益生菌存在着相互矛盾的结果。
益生菌研究结果的变异性的另一个原因是研究菌株的差异。目前使用的益生菌仍主要属于乳杆菌属和双歧杆菌属，以及乳球菌属，嗜热链球菌，大肠杆菌Nissle 1917和酵母Saccharomyces boulardii。虽然在大多数属水平和种水平的益生菌其与健康之间的相互作用是相似的（例如，产生胆盐水解酶），其他特征可能是菌种或菌株特异的，或者可能需要不同菌株之间的相互作用以产生效果。
为了抵消上述方法和分析的局限性，研究人员和临床医生经常以系统评价和meta分析的形式整合多项研究的结果。使用这些工具在揭示总体趋势方面可能非常有用；然而，它也可能易受在每个分析步骤中引入的偏差的影响，例如包括影响整体结果的离群值以及指标模糊或缺乏。特别是，关于益生菌的meta分析有时会倾向于在同一个指标下对各种不相关的益生菌研究进行测试，从而可能出现过度或错误解释结果的风险。因此，即使是针对类似主题的meta分析也可能出现互相矛盾的结果。因此，在我们看来，meta分析可以补充而不是取代高质量大规模多中心的随机对照的临床试验。
此外，与动物模型不同，人类在饮食、年龄范围、遗传背景和肠道微生物的构成方面是高度异质的，因此可能对同一干预有不同的反应。实际上，一些益生菌研究已经表明研究精确度的重要性，因为差异的结果，主要取决于宿主及其微生物或饮食相关的因素（图1）。具体而言，如以下部分中进一步讨论的，益生菌的肠道定植程度在个体之间显着不同，这可能使得益生菌对其宿主和/或其肠道微生物组的影响不同。
图1. 在不同初始条件和不同的环境暴露下补充相同益生菌，在不同个体出现不同结果
最后，许多益生菌研究和资金来源与一些商业团体有关联。虽然这种现象并不一定会损害此类研究的有效性，但是通过科学和医学机构对功效进行独立的验证是有必要的。以下是与益生菌有益结果相关的一些最常见的适应症举例。
急性肠胃炎
益生菌已被建议用作针对儿童和成人急性腹泻的有效预防或治疗。一些meta分析和系统评价表明，一些制剂，特别是那些含有S. boulardii，鼠李糖乳杆菌GG（LGG）和乳酸杆菌属内其他菌株的制剂，可以改善儿童的急性腹泻并缩短其持续时间约1天。同样，益生菌已被证明可有效预防和治疗成人急性腹泻，并且有人提出各种制剂，特别是涉及S. boulardii和鼠李糖乳杆菌的制剂，可改善健康儿童和成人以及住院患者的抗生素相关性腹泻。
相反的是，其他对儿童、成人和老年人益生菌预防腹泻的效果研究和meta分析呈现出相反的结果。值得注意的是，在最近两个高质量大规模多中心的随机安慰剂对照试验中发现，在超过1800个入住急诊科的急性胃肠炎的儿童中对鼠李糖乳杆菌（LGG或R0011），以及添加或不添加瑞士乳杆菌R0052的治疗效果的评估中显示，没有表现出临床益处。一个对于超过4,000名儿童的早期meta分析显示，该指征的证据质量低甚至极低，导致一组临床管理指南中去除了益生菌，而另一项研究仍主张使用LGG和S. boulardii，但同时指出这些建议所依据的证据质量较低。尽管存在这种争议，但许多父母在孩子患有胃肠炎的时候会使用含有益生菌的“功能性食品”进行自主治疗。
艰难梭菌相关性腹泻
当微生物组相关的定植抵抗被抑制时，例如在住院患者中进行抗生素治疗时，艰难梭菌在肠道中大量繁殖。导致的结果是疾病的严重程度可以从轻度腹泻发展到危及生命的伪膜性结肠炎。一些meta分析显示口服益生菌的累积结果，即可以预防艰难梭菌感染或其相关的发病率，特别是当接近抗生素暴露时。2017年对8,672例病例进行的随访meta分析（包括不同的益生菌菌株，年龄，剂量和给药时间）进一步揭示了益生菌在抗生素治疗的患者中预防艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）的中度有益证据，但表明试验之间存在相当大的异质性，使用析因分析表明益生菌对人类受试者在低和中等基线的CDAD发病风险的预防方面没有显着影响。另一项meta分析得出结论，在各种益生菌菌株中，只有S. boulardii对艰难梭菌有效，尽管另外一项不同的meta分析发现它虽然可以降低儿童的CDAD风险，但无法降低成人的风险，且证据质量较低。
在进一步检查这些meta分析的个体研究后，我们发现在大多数试验中艰难梭菌的发生率在安慰剂组和治疗组中不存在（8项试验）或均较低，均不能证明不同菌株的益生菌对CDAD或艰难梭菌感染有显着影响。在艰难梭菌发病率低的情况下有效，这可能与这些研究的不充分有关，有两项随机对照试验（RCT）中纳入的都是艰难梭菌发病率高的人群，其中包括迄今为止最大规模的益生菌试验，但是并未发现治疗组和安慰剂组之间的差异。因此，益生菌对CDAD的预防作用主要得到少数研究的支持，这些研究显示出显着的效果，其中两项是非同行评审的会议论文摘要。虽然在大多数研究中安慰剂组中的艰难梭菌发病率较高，使益生菌呈现出有益效果，但CDAD并不常见，因此这些研究在证据方面可信度较低。总体而言，在队列研究中CDAD的风险基线是可变的，并且大多数meta分析包含了多种益生菌菌株（包括真菌和细菌）的研究，这可能有助于解释研究结果之间的差异。
肠易激综合征和消化系统疾病
肠易激综合征是一种病因不明但常见的临床多变性疾病。评估能够减轻IBS的干预试验通常会受到主观标准的限制。因此，确保益生菌所引起的IBS症状缓解，不等于或不低于安慰剂效应是至关重要的。最近的一项meta分析表明，益生菌在治疗IBS症状方面可能是有效的，但应该注意的是，没有一种单菌株制剂被证明可有效缓解腹痛、腹胀或肠胃胀气。即使在益生菌组合中，其中一些组合可以有效减少症状持续性和腹痛评分，但另外一些则没有，强调了菌株的选择对疾病结果影响的重要性。相应地，对9项系统评价和35项RCT的系统评价均未发现各种益生菌菌株对于IBS症状的治疗是有效的。
新生儿败血症
益生菌的功效中一个有前景的指标是，用来预防新生儿迟发性败血症和/或坏死性小肠结肠炎（NEC），这是一种通常影响早产新生儿的胃肠疾病。在动物模型和人类细胞培养物中的研究表明，针对NEC的保护机制可能涉及粘膜的抗菌保护，以及一些益生菌菌株（如LGG）诱导先天免疫和肠上皮细胞的成熟，这可以减弱炎症反应。此外，最近的一项大规模RCT加强了上述研究的结果，给与印度农村4556名母乳喂养的婴儿，植物乳杆菌PP 11-217口服制剂和益生元低聚果糖，结果发现可以预防新生儿败血症和死亡。尽管如此，在一项对1,310名早产的英国婴儿的试验中，对婴儿喂食的配方奶粉中添加短双歧杆菌BBG-001，并没有显示对NEC或败血症有预防作用。在2014年不包括这两项研究的Cochrane评价中（包括5,000多名婴儿）得出的结论是，含有单独乳酸杆菌或与双歧杆菌组合的益生菌可降低早产儿的NEC和死亡率，但不会降低院内败血症。另一项系统评价和meta分析得出的结论是，只有当益生菌作为混合物给药时才能有效预防早产儿迟发型脓毒症（与单一菌株相比），并且只有当婴儿完全是母乳喂养时才有效果。两项荟萃分析报告，益生菌对预防出生体重极低的婴儿的NEC或败血症无统计学意义。因此，即使在这种有前景的预测指标上，在治疗（例如，菌株组成，剂量，给药方式和益生元的复合物）以及患者（例如，与出生体重和环境有关的基线风险）方面都需要精确。重要的是，益生菌对宿主肠道微生物组发展的长期影响及其对肠道免疫，代谢和解剖发育的影响值得进一步研究。
急性呼吸道感染
一些系统评价和meta分析表明，益生菌可有效降低儿童、成人、老年人甚至运动员的普通感冒，呼吸道感染和流感样症状的严重程度，持续时间和发病率。然而，在这些meta分析中，证据质量较低，并且关于治疗效果在各个研究之间存在显著的异质性。一项关于儿童和成人的meta分析研究中，认为益生菌可能会降低呼吸道感染的严重程度和持续时间，但不会降低其发病率。这些差异有时可能源于主观评估结果，或从抗生素治疗期间等推断疾病持续时间。当治疗组基线不同时（例如，年龄和先前感染的数量），未经调整的结果也可能导致差异。在因果水平上，也同样非常需要数据解释，胃肠道的益生菌是如何对远端器官的疾病产生影响的。
肠道定植
益生菌是如何维持微生物稳态和其胃肠道黏膜定植能力，以及它们的定植是否对宿主有益，都是悬而未决的问题。益生菌菌株定植与肠上皮层可能在机制的解释上至关重要，比如实现宿主- 微生物相互作用，例如接触依赖性免疫调节，有效浓度的代谢物分泌和粘液层修饰。这个长达数十年的争论主要由两个问题组成，如下所述。
补充益生菌期间对肠道粘膜的定植
益生菌在食用过程中是否会在肠粘膜中定植？令人惊讶的是，这个至关重要的问题直到最近才在人类中被全面研究。关于益生菌定植的大多数研究，都是评估粪便中益生菌的丰度推断出来的，并没有直接研究这是否能够真正反映它们的定植能力。与粪便评估一样，益生菌在体外对人体GI细胞的粘附性并不是一个良好的指标，因为体外环境中缺乏大量的宿主和微生物相关因子。
在一些对人类和猪的研究中，通过内窥镜检查可以对定植于粘膜的益生菌进行直接定量。其中一些研究表明，仅在少数个体中观察到，益生菌可以在补充期间甚至在补充后从各种GI器官中分离，而其他的则显示出非常有限的以及多变的定植模式。值得注意的是，在这些研究中通过培养或16S rDNA技术评估益生菌的存在，但这一方法很难去区分与益生菌与那些相同种属的共生菌。
在给与4种最广泛使用的益生菌（或安慰剂）的之前和之后，通过结肠镜和胃镜进行宏基因组评估，在60%的个体中发现有粘膜相关益生菌的扩增，其他的40%存在定植抵抗现象，即使通过qPCR检测。粘膜结合程度与粪便中益生菌菌株的增多无关，这可以通过宿主和微生物的基线因子的组合来预测，突出了为个体定制益生菌的潜在未来前景。有趣的是，将粪便微生物组从“抗性”或“敏感”的人类移植到无菌（GF）小鼠中，重现了益生菌定植的易感性，表明存在微生物介导的定植抗性机制。
关于非定植依赖性益生菌对宿主的影响，例如对食物消化的影响，值得更进一步的研究。在上述研究中发现，即使在'抗性'个体的有效的摄入期间，在肠腔中也未检测到益生菌菌株，这表明暂时和/或持续定植的粘膜相关益生菌，可以作为腔细菌的重要储存库。
益生菌补充后持续存在于肠道粘膜
在停止食用后，益生菌是否会持续定植于肠粘膜？即使在敏感的个体中，仍然不清楚在停止补充益生菌后仍可维持定植。在饲喂含有五种益生菌菌株的发酵乳制品（FMP）的大鼠中，所有菌株在喂养期间都由粪便排出，但有一部分大鼠在停止补充益生菌2天后，仍然继续排出其中的一种（乳酸乳球菌CNCM I-1631）。将敏感或抵抗大鼠的不同微生物组转移至无菌大鼠，传递了供体的定植敏感性。
在接受益生菌补充剂的人中，在粪便样品中可检测到的益生菌排出，其在停止补充后减少，已有的研究有婴儿双歧杆菌35624，动物乳双歧杆菌Bb-12，嗜酸乳杆菌R52，干酪乳杆菌DN-114 001，约氏乳杆菌La1，植物乳杆菌299v109，罗伊氏乳杆菌DSM17938，鼠李糖乳杆菌（LGG，R11,19070-2）和乳酸杆菌salivarius CECT5713。然而，在大多数研究中，随访时间都限于停止补充后的1-2周。长期随访模式发现菌株和个体均存在持久的变异性。在停止益生菌两个月后，十个个体中仅有一个检测到鼠李糖乳杆菌，而三分之一的个体停药后6个月仍有长双歧杆菌的排出。在补充有上述五菌株FMP的人中也观察到了个体和菌株的特异性排出，其中仅有乳酸乳球菌CNCM I-1631在停止后5周在粪便样品中排出。
活性机制
益生菌可通过多种机制发挥作用，包括诱导免疫调节，保护免受生理应激，抑制病原体，微生物组调节和改善肠上皮的屏障功能（图2）。这些益生菌机制的研究经常受到几个主要限制，包括严重依赖细胞培养系统，这些细胞培养系统不能反映复杂的胃肠粘膜微环境中微生物- 微生物以及微生物- 宿主相互作用，因此通常在体内试验中无法重复。这些研究的其他局限性主要体现在，与人类中观察到的相比，外源性益生菌在小鼠胃肠粘膜中的定殖能力差。宿主在功能上的不一致是显著的，例如给与小鼠人类的共生物质，可导致对小鼠免疫系统、宿主代谢组不同的影响。重要的是，一些益生菌性状可以均匀地存在种属中，例如双歧杆菌属和乳酸杆菌属产生β-半乳糖苷酶，其可以补偿乳糖酶不足，而其他性状可以是物种甚至菌株特异性，或者需要益生菌菌株之间的相互作用。已经提出几种益生菌的发挥效能的主要机制如下所述。
图2. 益生菌与宿主及其微生物之间的相互作用
免疫调节
许多研究表明益生菌对免疫相关基因，炎症通路活性和免疫标记物水平的表达有影响，包括调节肠上皮细胞NF-κB，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），Akt（也称为磷脂酰肌醇3-激酶，PI3K），过氧化物酶体增殖物激活受体-γ，CRP，白细胞介素（IL）-6，IL-8，肿瘤坏死因子（TNF）-α，IL-1β和干扰素γ（IFN-γ），通过多种互相依赖的机制联系在一起。有趣的是，在一些研究中，活细菌和死细菌对基因表达有不同的影响，这表明细胞表面和活性分子都可能影响肠道转录组。益生菌对宿主的免疫影响的其他例子，包括乳杆菌介导的toll样受体2（TLR2），通过脂磷壁酸（LTA）刺激TNF-α分泌；长双歧杆菌可介导接触依赖性IL-10的分泌，细胞表面胞外多糖（sEPS）在长双歧杆菌36524中调节肠道和肺部促炎细胞因子和T辅助细胞17（TH17）反应。在LGG中的SpaCBA，其介导与肠粘液的体外粘附和对TLR2依赖性的TNF-α，IL-6，IL-10和IL-12的调节。
其他例子，包括LGG诱导活性氧物质的产生以及随后通过SpaC介导的对肠上皮的粘附，从而抑制TNF-α诱导的肠NF-κB活化;来自L. salivarius Ls33的肽聚糖，而不是来自于嗜酸乳杆菌NCFM，依赖于（NOD2）-IL-10的方式保护小鼠免受化学诱导的结肠炎;嗜酸乳杆菌L-92与M细胞结合，通过SlpA进行免疫调节; B. infantis 35624可以在人体中诱导TLR2依赖的T调节细胞产生;B. animalis lactis Bb-12可以诱导IgA的分泌。总的来说，上述大多数例子都说明了，宿主细胞和益生菌之间的物理距离及接触的必要性，从而促进促炎和抗炎反应的产生 ，突出了益生菌发挥作用的环境的重要性。这些结果到底在益生菌定植的个体中发挥怎样的作用，值得进一步的演技。
对病原体的抵抗力
已报道，益生菌可以通过附着于上皮细胞来抑制病原体的定植，并阻止病原体的粘附。使用培养和动物模型的方法，已发现沙门氏菌、嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌LF33、嗜酸乳杆菌A4可以通过上调粘蛋白-2（MUC2），IL-8，IL-1β和TNF-α来拮抗大肠杆菌O157：H7与肠上皮细胞的粘附。另外发现几种双歧杆菌属可以在体内产生乙酸盐，通过PH调节抑制产志贺毒素的大肠杆菌O157：H7。一些乳酸菌可以产生具有抗菌活性的细菌素。例如，唾液乳杆菌UCC118产生Abp118细菌素可保护小鼠免受单核细胞增生李斯特菌的感染。其他机制可能涉及群体感应（QS）的破坏。例如，嗜酸乳杆菌La-5抑制自诱导剂-2（AI-2）并在体外降低大肠杆菌O157：H7的某些毒力因子的表达;嗜酸乳杆菌GP1B在体外抑制艰难梭菌的AI-2活性，对艰难梭菌感染的小鼠给药可提高其存活率;罗伊氏乳杆菌RC-14产生的介质干扰金黄色葡萄球菌的QS，从而抑制其毒力，包括毒性休克综合征毒素-1的表达。重要的是，QS分子的产生和对QS信号的反应是病原体和共生菌之间共有的特征;因此，QS信号的复杂性和体内响应的丰度可能与体外实验不同，并且体内QS的产生甚至可以对共生菌产生抑制作用。
提高屏障功能
目前已经发现了益生菌可能对肠屏障功能进行调节的潜在机制，这些机制在其他地方进行了综述报道。它们包括紧密连接（TJ）蛋白（claudin-1，occludin和ZO-1）的上调和跨上皮电阻的改善，促进粘液分泌（通过上调结肠上皮细胞中的MUC2，MUC3和MUC1）和丁酸盐水平的升高，以及微生物组调节。这些作用可能由局部分泌的代谢物介导。在小鼠中，HYA在特应性皮炎模型中可降低皮肤TNF-α并增加claudin-1，并以GPR40依赖性方式改善病原体诱导的牙龈上皮屏障得破坏。另外有研究报道，从LGG纯化的两种分泌蛋白（称为p40和p75）可通过抑制细胞因子诱导的上皮细胞凋亡来促进肠上皮稳态。其他作用的产生可能需要直接的粘膜粘附，如乳杆菌菌株在HT29细胞153以及MUC2和L中诱导的MUC3表达。对粘附的这种要求就可以解释，为什么在体内补充常见的商业VSL＃3益生菌混合物会出现其增加粘蛋白分泌的能力之间相互矛盾的结果。重要的是，当试图在临床试验中验证这些发现时，研究人员发现了不确定的结果，在一些试验中观察到益生菌的相关改善，但在其他试验中却没有。这些差异是否代表早期研究中那些不可知的益生菌定植结果，仍有待商榷。
其他相关机制
商业益生菌的先决条件之一，包括对胆汁盐介导的生长抑制的抗性。例如，乳酸杆菌和双歧杆菌属可通过产生胆汁盐水解酶（BSH）免于胆汁的影响，胆汁盐水解酶可以从类固醇核心中解离甘氨酸或牛磺酸。BSH活性与全身有益的代谢作用有关，包括减少小鼠体重的增加、血浆胆固醇和肝脏甘油三酯的水平。尽管如此，胆汁酸的去结合可能导致脂质的消化困难和胆结石的形成，以及葡萄糖耐量降低。
还有人提出，益生菌会影响肠道和中枢神经系统的信号传导，使宿主产生抗焦虑，抗抑郁作用。用鼠李糖乳杆菌喂养的小鼠中发现，脑中γ-氨基丁酸（GABA）-A和GABA-B受体mRNA表达的特异性区域变化，与皮质酮对压力和焦虑相关行为的反应减弱相关，并且在迷走神经切断的动物中未发现此改变。但是在人体试验中此菌株未对人体产生响应的功能改变。在小鼠中，母体高脂肪饮食导致本身和后代的肠道生态失调，与后代的社交行为受损具有因果作用（通过将紊乱的肠道微生物移植到无菌小鼠中证明）。用罗伊氏乳杆菌ATCC PTA 6475治疗，而不是约氏乳杆菌ATCC 33200治疗，恢复了由母体HFD减少的室旁核中的催产素水平，并改善了社会行为。嗜酸乳杆菌NCFM诱导肠上皮细胞中μ-阿片类和大麻素受体的表达，并对大鼠具有镇痛作用。
重要的是，在动物模型中益生菌的显著效果并不一定转化为对人类中，最近一项关于益生菌对焦虑的影响的meta分析证明了这一点。因此，尽管益生菌有可能影响肠- 脑轴，但关键的参与分子仍然是未知的，并且如何将动物模型中的发现正确地转化为人类相关疗法是至关重要的。
与宿主微生物的相互作用
虽然益生菌对宿主的影响，不一定与它们与宿主微生物组的相互作用有关，但它们的使用通常与微生物群的有益调节以及使紊乱的微生物群恢复正常相关，或者保护宿主抵抗疾病。尽管如此，益生菌调节健康个体中宿主肠道微生物群的程度仍然存在很大争议。2015年的系统评价强调了这一点，该研究报告了7项分析研究中有6项缺乏益生菌对微生物群影响的证据，以及早期的系统评价其中只有21％发现存在微生物组的改变。
总体而言，通过对补充菌株，剂量和持续时间的分析以及对微生物组分析的方法，大多数研究并不支持益生菌在服用期间，对微生物组的组成或功能的调节作用。在益生菌相关微生物组改变的研究中，很难发现常见的微生物的变化模式。虽然一些研究报道微生物组改变与健康促进作用同时发生，但没有一种表现出因果关系，因此，事先声称这种微生物的改变是有益的，这是不可能的。
益生菌的未来
由于益生菌数据，坚实的证据，直觉和商业利益，再加上缺乏足够的医学监管使得客观的解释几乎不可能。在这种不幸的情况下，我们希望今年微生物领域的研究，以及新型高通量测序的方法和实验技术能够使我们了解关于益生菌的基本概念，并将一些空谈的问题转化为与疾病治疗相关的实际问题（表1）。微生物治疗的目标应该更加认真的确定，并应考虑一些问题。这种改变是由于宿主微生物的调节？预期的益生菌效应是菌株特异性的，还是许多益生菌菌株所共有的？非食品级菌株可以针对特定的医疗适应症吗？例如，为小鼠补充A. muciniphila可预防饮食诱导的代谢综合征并防止化学诱导的结肠炎。Fecalibaterium prausnitzii与克罗恩病活动，IBS和结直肠癌呈负相关，并且有研究表明其具有保护小鼠免受化学诱导的结肠炎的作用。因此了解益生菌，宿主与其潜在的微生物组之间的相互作用非常重要。
有效的益生菌治疗可能需要开发新的方法来解决定植抗性。这可以通过开发预测算法来实现，该算法基于宿主和微生物组的基线特征，来评估定植潜力，并且可以更好的实现患者分层，以及产生适合个体化的模式。其他方法可包括合理施用'益生元'，定植修饰剂或定制菌株从而抵消共生抑制机制。对益生菌菌株组合进行全面的评估，并使用人类微生物组转移到无菌小鼠的FMT模型，来评估长期益生菌引起的生态失调的临床后果。但是，在抗生素使用后，发现到益生菌相关的生态失调的潜在负面影响，也可被用作其他临床疾病的治疗手段。从经验的“一刀切”方案转变为个体化及定制的方法，本身就需要更好地理解外源性细菌的定植以及人体肠道表明的定植抵抗作用。但它可能有助于考虑到消费者安全的同时，也可以在特定人群和特定临床环境中使益生菌的临床结果更加稳定和可重复。
最后，详尽的大规模临床试验的规划，降低商业利益的因素，应该是我们主要的关注点。并且评估终点应该客观，来评估个体间差异，同时应更好地研究，并报道和发表不良反应。应鼓励通过对医生和消费者进行无偏倚的风险和收益评估，以改善各种临床环境下的数据驱动决策。同时，数据应该可以访问并与全球共享，以便在起草或修改指南之前能够得到可重复的结果。益生菌目前缺乏足够的医疗监管，我们再怎么强调正式的监管审批程序对下一代益生菌的重要性也不为过，就像其他人类医疗干预措施的实施一样。
表1. 关于益生菌的注意事项及这些问题的解决策略
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