Microbiome | 通过肠道菌群次级胆汁酸代谢的综合评估揭示其在IBD的代谢能力差异
推荐：江舜尧
编译：微营养
编辑：董小橙
爱尔兰国立大学医学院Ines Thiele等人于2019年5月15日在微生物顶级期刊Microbiome发表题目为《Systematic assessment of secondary bile acid metabolism in gut microbes reveals distinct metabolic capabilities in inflammatory bowel disease》的文章，该研究利用大规模建模，通过将炎症性肠病患者及健康成人和幼儿的宏基因组数据绘制到重建菌株的基因组上，模拟计算了肠道微生物和微生物群落中的胆汁酸代谢。该研究为宏基因组的数据分析提供了新的研究思路，可帮助我们理解健康和疾病状态下宿主和肠道微生物群代谢的相互作用。
文章摘要
研究背景：人体肠道微生物组在人类健康和疾病中发挥着重要作用。宿主－肠道微生物共代谢的一个典型例子是宿主合成原发性胆汁酸及其随后被肠道微生物群解偶联的过程。为了理解系统的宿主和微生物之间的相互作用，需要一种机械的、多尺度的计算系统生物学方法。
方法和结论：使用一种系统的工作流程来模拟计算肠道微生物和微生物群落中的胆汁酸代谢。首先对693个人肠道微生物基因组中的胆汁酸解偶联和生物转化途径进行了比较基因组分析，并用相应的反应扩展了232个基因组规模的微生物代谢重建（详情参考https://vmh.life）。随后，预测了每种微生物的胆汁酸生物转化及其与微生物结合的能力。研究发现，每种微生物最多可以在计算机中产生13种二级胆汁酸中的6种，而两种微生物可以产生多达12种胆汁酸，这表明胆汁酸生物转化是由微生物群落协同完成的。为了研究特定微生物组的代谢潜力，从健康的西方个体、炎症性肠病（IBD）患者以及健康对照者的获得公开可用的宏基因组数据，绘制到重建菌株的基因组上。研究人员为每个人构建了一个大规模的个性化微生物群落模型，该模型考虑了菌株水平丰度。使用流平衡分析（flux balance analysis），我们发现在健康个体的肠道微生物组之间解偶联和转化原发性胆汁酸的能力存在较大差异。此外，与对照组相比，小儿IBD患者的微生物群的胆汁酸合成能力显著下降。同时，每种菌株对个体的总胆汁酸合成能力在炎性肠病患者和健康对照者之间也是不同的。最后，在每个微生物组模型中确定了限制二级胆汁酸合成能力的瓶颈。
结论：这种大规模的建模研究为分析宏基因组数据提供了一种新的方法，从而可加速我们对健康和疾病状态下宿主－肠道微生物群代谢的理解。
关键词：肠道微生物组，胆汁酸，宿主－微生物相互作用，代谢，基因组规模重建，基于约束的建模，个性化建模，系统生物学
文中重要图片说明
图1 研究技术路线图 a. 采用比较基因组和代谢重建方法，通过胆汁酸解偶联和生物转化子系统扩展Agora。b用于预测人体肠道微生物组的样品特异性胆汁酸解偶联和生物转化的计算途径。首先，从HMP和COMBO / PLEASE队列中检索出公开可用的宏基因组数据。接下来，将菌株水平丰度映射到AGORA基因组的参考集上。微生物群落模型使用图1的工作流程构建。最后，个性化模型参考“Average European” 饮食要求，补充结合的原发性胆汁酸，并且使用通量平衡分析计算其个体特异性的原发性胆汁酸解偶联和生物转化潜力。
图2 为AGORA重建的人肠道微生物组的胆汁酸途径 a. 脱去Tauro-CA / Glyco-CA并随后转化为12-脱氢-CA，UCA和Iso-CA。b.去除Tauro-CDCA / Glyco-CDCA并随后转化为UDCA。c.通过BAI途径将CA转化为DCA。d.通过BAI途径将CDCA转化为LCA。e.通过BAI将UDCA转换为LCA。
图3 单个肠道微生物和微生物组对胆汁酸代谢特征的预测 a. 具有胆汁酸途径的232肠道微生物模型的互补胆汁酸生物合成能力。b，c.健康成人（Healthy_HMP），IBD患者（IBD_pediatric）和健康对照（Healthy_pediatric）的总分泌潜力分析。d.健康成人、IBD患者和健康对照者对两种解偶联的原发性胆汁酸和13种次级胆汁酸的应变水平贡献（PCoA主坐标分析）。
图4 在194个微生物群落模型中，优化IOS－胆酸合成时计算的代谢瓶颈和影子价格曲线 a. 产生Iso-CA的3β-HSDH反应的丰度对于194个微生物组针对Iso-CA生产潜力。b.优化了从194个微生物组中检索到的2个去共轭的初级胆汁酸和13个次级胆汁酸的影子价格热图。c.健康成人，IBD患者和健康儿童的微生物组模型中具有非零影子价格的代谢物数量。d.Holdemania filiformis DSM 12042（一种携带3α-HSDH而非3β-HSDH的菌株）的生物量代谢产物的影子价格与3β-HSDH反应的ISO-胆汁酸产量和丰度成反比。e. Collinsella aerofaciens ATCC 25986（一种携带3β-HSDH而非3α-HSDH的菌株）的生物量代谢产物的影子价格与3β-HSDH反应的ISO-胆汁酸产量和丰度成反比。f. 瘤胃球菌ATCC生物量代谢物影子价格29149（一种携带3α-HSDH而非3β-HSDH的菌株）的生物量代谢产物的影子价格与3β-HSDH反应的ISO-胆汁酸产量和丰度成反比。g.从乙二醇或牛磺酸合成异钙的途径，以及场景2和3中代表瓶颈的步骤描述。
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