科研 | 柳叶刀子刊：艰难梭菌感染中不同治疗方法及疗效比较——系统综述及网络荟萃分析
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对于艰难梭菌引起的感染（Clostridium difficile infections, CDI），治疗方法多种多样。本文主要对非多重复发型CDI成人患者所采用的不同治疗方法进行比较，并对其疗效进行评估和用药优先等级排名。从MEDLINE，Embase，Web of Science，Cochrane Central Register of Controlled Trials，以及ClinicalTrials.gov数据库中搜集2017年6月30日之前已公开发表和未发表的相关文献资料，通过网络荟萃分析来对不同CDI治疗方法进行直接或间接的比较。通过数据筛选，从23004个研究报告中，共得到5361个病例及对应的13种疗法，该汇总分析证据的综合质量评级为中到低。分析结果显示，对于持续性CDI症状（有腹泻症状但没有较为严重的复发甚至死亡）的治疗，非达霉素（fidaxomicin）和替考拉宁（teicoplanin）的疗效显著强于万古霉素（vancomycin）。替考拉宁，ridinilazole，非达霉素，surotomycin以及万古霉素疗效比甲硝哒唑（metronidazole）好；而杆菌肽（bacitracin）疗效次于替考拉宁和非达霉素。此外，除去LFF571和杆菌肽，tolevamer在所有药物中的疗效最差。整个网络的全局异质性为低（Cochran’s Q=15.70；p=0.47）。权威证据表明，在所有艰难梭菌引起的非多重复发型感染治疗，特别是持续性CDI症状治疗中，非达霉素使用频率最高。而除去那些CDI症状严重的患者，非达霉素相比于万古霉素是更好的选择，应当被推荐为CDI治疗的首选药物。此外，不推荐甲硝哒唑用于CDI治疗。
论文ID
原名：Comparative efficacy of treatments for Clostridium difficile infection: a systematic review and network meta-analysis
译名：艰难梭菌感染中不同治疗方法及疗效比较：系统综述及网络荟萃分析
期刊：Lancet Infectious Diseases
IF：25.148
发表时间：2018.7.16
通信作者：Tumas Beinortas, Nicholas E Burr
通信作者单位：英国利兹大学生物医学与临床科学研究院；利兹大学教学医院微生物系及胃肠病系
实验设计
主体实验流程图
实验内容
通过对多个数据库进行搜索，共得到29976条相关参考（包括了6972条重复参考）（图1）。初步评估后，确定了来自144篇研究报告，以及19部出版物，共概述了20个随机对照实验（Randomised Controlled Trials，RCT）的数据为合格数据，可用于后续的网络荟萃分析。此外，数据也包括了来自制药公司数据库的两个未公开的RCT，其中一个在我们搜索完后的第9个月公开了。还有两个未发表的RCT数据通过与制药公司和作者联系，直接获取，其中一个为日本作者，剩余的为英语系作者。因此，总共24个RCT实验，共5361位病例的数据运用到后续的网络荟萃分析中。
整体数据，包括了已发表的时间范围为1983年至2017年之间的文献，以及13个CDI药物干预研究报告（表1）。所有研究性试验的治疗时间范围在21到30天之间，除去Louie组（56天）以及Guery组（90天）的数据。其中，Guery组的一个30天的后续试验数据，也被应用在我们的分析中，用以获得与其他研究更好的比对。粪菌移植（FMT）、益生菌治疗以及免疫疗法类的相关数据应当排除在外，所有待分析的试验数据均包括阳性对照。
网络荟萃分析结构均衡且互联：包括了五种治疗方法，超过400位病人共11个循环（循环中的每种疗法直接与至少其他两种药物进行比对）。参与者的样本平均值为223个（范围12—629；表1）。在21个RCT试验（2107个病例）中，万古霉素使用频率最高。使用频率仅次于万古霉素的药物为甲硝哒唑（7个RCT；563个病例）和非达霉素（6个RCT；881个病例）。参与者的平均年龄为63岁，其中53%为女性（表1）。治疗时间范围为4到25天，后续的持续治疗时间中间值为28天（范围为21到90天）。17组试验（71%）由厂商赞助，2组试验（8%）由政府和厂商共同赞助，4组试验（17%）的资助来源未提供。绝大多数RCT试验是在美国、加拿大、澳大利亚以及欧洲完成的。一小部分RCT由Mikamo及同事在日本于2016年完成或者Boix及同事在中东完成。此外，10组RCT（42%）是多国合作完成。
研究数据的总体质量评级为中到低（图2）。在10组RCT中（42%），随机序列生成程序充足且清晰，同时，24组RCT中的7组（29%）是非单盲实验。
图2 偏倚风险评估汇总
通过图3，可以看到所有药物对于持续性CDI症状的治疗效果各有不同。由网络图可知，CDI首次治疗和复发之间存在恒等关系。所有的药物至少与万古霉素有一次直接地比对。成对比较汇总结果如图4所示。替考拉宁（OR 0·37，95% CI 0·14–0·94）和非达霉素（0·67，0·55–0·82）在持续性治疗中，效果好于万古霉素。而万古霉素又好于甲硝哒唑（0·73，0·56–0·95）。替考拉宁、ridinidazole、非达霉素以及surotomycin疗效也都比甲硝哒唑好（图4）。Tolevamer疗效明显不如所有药物（除了LFF571和杆菌肽）。在我们的等级评价中，只有非达霉素的疗效高度可信。而替考拉宁疗效可信度很低，ridinidazole的可信度中等。在13种被评估的药物中，万古霉素排第七，甲硝哒唑排第十一。在首次CDI症状治疗中，没有哪种药物的疗效强于万古霉素。Tolevamer疗效次于所有药物，而甲硝哒唑次于万古霉素。非达霉素治疗后的CDI复发比率要低于万古霉素和甲硝哒唑。从治疗后的CDI复发率来看，13种药物中，万古霉素排第九，甲硝哒唑排第十一。
图3 艰难梭菌治疗中不同药效比对的网络图（线宽与试验总数成正比，即每一对药物之间的比较；圆圈的大小与接收治疗病人的个数成正比）
图4 不同药物成对比较疗效排名表
整体网络荟萃分析的异质性并不显著（Cochran’s Q, 15·70；p=0·47; τ², 0）。CDI持续症状治疗的组间异质性较低（3·19；p=0·87），11个循环均不显著。而组内异质性相对较高（12·61；p=0·18）是因为万古霉素——甲硝哒唑成对比较有显著异质性（3·94；p=0·047）。异质性源于CDI持续症状治愈比率极高，该比率出现在Teasley及同事进行非单盲试验中的甲硝哒唑组，且高于其他试验中的甲硝哒唑和万古霉素组。该试验中，按照1:1比例随机分配病例，发现甲硝哒唑组人数显著少于万古霉素组（45 vs 56）。
极少数的试验数据可以用于小组评估，因此，没有关于杆菌肽、替考拉宁、利福昔明、LFF571以及cadazolid的小组数据。在小组分析中，对于轻度到中度的CDI感染、初次或非初次CDI感染以及年龄在65岁左右的CDI病人的治疗中，非达霉素优于万古霉素（表2）。而Ridinilazole在轻度到中度的持续性症状治疗中效果也优于万古霉素（病例年龄在65岁以下），且Ridinilazole对于首次感染CDI，65岁以下的重度、轻度以及中度患者的疗效是最好的。而非达霉素对于非初次感染CDI，65岁以上的病人疗效最好。所有小组分析发现，甲硝哒唑疗效均不如非达霉素。
结 论
本研究提供了最新的，关于艰难梭菌感染后不同药物治疗效果的综合性数据分析。除了公开发表的数据，我们的网络荟萃分析也包含了来自于3个未公开发表的试验结果。在最后的筛选阶段，我们剔除了3个高质量的随机对照实验（RCT）——包括了比对标准抗生素和单克隆抗体对于CD毒素的治疗效果、与标准抗生素治疗的初级效果及阻止CD感染再次复发。在这些试验中，参与者随机接受单克隆抗体或者是安慰剂，但是万古霉素、甲硝哒唑或者非达霉素依据临床评估（而不是随机安排）进行给药管理。因此，我们将这几组从总的分析数据中排除。
我们的网络荟萃分析中，以P值为基准，替考拉宁疗效最好，ridinilazole紧随其后，非达霉素排在第三。然而，替考拉宁疗效的评估只是来自于两个小规模的随机对照实验（1992年及1996年，共55位参与者），其风险偏差较高。替考拉宁疗效评估95% Cl范围大，表明由于参与者人数相对较少，因而其对应的网络分析结果应当严谨的解释。这些静脉中使用的替考拉宁药剂通过口服得以实现。从2013年开始，欧洲许可了口服液态替考拉宁在CDI治疗中的使用，但美国没有通过该措施。在1989年，de Lalla及其同事对于口服替考拉宁和万古霉素的患者进行了研究，发现两种抗生素临床治疗效果突出（100%），但是复发率分别为13%（万古霉素治疗）和0%（替考拉宁治疗）。Ridinilazole，一种针对艰难梭菌的特殊抗生素只在2个RCT（共64位患者）中出现，其三期结果预计在2018年完成。Ridinilazole并未表现出很高的初次治愈率，但是在所有调查的药物中，该药物导致的CDI复发率最低。通过对6个RCT共900个病人使用非达霉素治疗进行调查分析，发现该药疗效突出且证据充足。在持续性治疗中，非达霉素疗效要显著强于万古霉素、甲硝哒唑、杆菌肽以及tolevamer。基于我们的分析结果，tolevamer和杆菌肽不推荐用于CDI治疗。
Surotomycin和LFF571是两种新型药物，并未表现出比万古霉素更好的疗效。cadazolid的二期临床数据充分，但有报道表明，cadazolid在三期试验中（共1200个病例），相比于万古霉素，其主要指标难以达到预期（NCT01987895，NCT01983683）。
从2014年起，欧洲临床微生物学与传染病学会给出用药标准，认为甲硝哒唑应当作为轻中度CDI治疗的一线药物。2018年推出的新标准将万古霉素及非达霉素作为CDI治疗的一线药物，而甲硝哒唑只是作为备选药物（在前两种药物缺乏的情况下可以使用）。我们的网络荟萃分析显示，在13种药物对于持续性CDI治疗中，甲硝哒唑排第11位，疗效显著低于其他5种药物，且疗效不如所有非达霉素治疗组。有研究表明，静脉注射甲硝哒唑后，其在粪便中的浓度较高，因此推荐口服。然而，我们的分析结果表明，以口服的方式摄入甲硝哒唑，对于CDI治疗效果甚微，静脉注射同样效果不佳，因此，该药不宜作为CDI治疗的一线药物。对于非首次感染，欧洲临床微生物学与传染病学会给出用药标准是万古霉素和非达霉素。我们的分析结果显示，非达霉素在持续性治疗中，效果比万古霉素的作用好得多，应当被作为治疗的一线首选药物。而且，2017年，Guery和他的同事们对非达霉素和万古霉素治疗效果做了深度的持续性比对，发现非达霉素治疗后的CDI复发比率显著低于万古霉素。在一个三期临床试验中发现，感染了NAP1/BI/027型CD菌株的病人，分别采用非达霉素和万古霉素治疗，二者治疗后的复发比率无差异。然而，这个试验结果是不充分的，并不能说明非达霉素对于其他不同CD菌株的效果。将非达霉素作为一线药物，相当一部分原因是因为该药治疗成本低于万古霉素或者甲硝哒唑，较为划算。
对于持续性CDI症状治疗分析，可以确定我们的网络荟萃分析整体稳定性为高质量；没有循环表现出显著不均匀性。然而，本研究依然有不足之处。首先，我们分析对象囊括了所有的随机对照试验，甚至是包括了那些治疗标准并不十分合格的数据。替考拉宁在整体网络荟萃分析中疗效排位最高，但当排除所有非单盲试验后，其在敏感性分析中效果欠佳。其次，厂商赞助了大多数的临床试验。而去除这些试验数据，几乎就没有能够比对的实验数据了，敏感性分析进而不能完成。最后，在所有RCT试验中，没有一个统一标准来评估CDI感染的严重程度。这一限制意味着评估CDI感染从轻度、中度到重度的可信性大为降低。还有一点是，我们分析的治疗方式均为单一疗法，甚至有些药在CDI的临床治疗中已经终止了，或者是有些药的使用许可存在限制。换句话说，替考拉宁在美国没有获得用药许可，三期临床后，默克公司终止了surotomycin的研发，而ridinilazole也没有通过三期临床。然而，这些临床试验数据能够让我们获得其他药物更为精确的疗效评估。应当更为全面深入地调查口服替考拉宁在持续症状治疗中的效果。
评 论
我们的网络荟萃分析结果表明，在当前被认可的CDI治疗中，非达霉素对于CDI长期治疗效果最好，数据最为可靠。除了可购性以外，大量证据表明甲硝哒唑的使用对于CDI治疗效果甚微。虽然，Ridinilazole仍然在三期临床试验中，但早期试验数据表明其有望成为CDI新型治疗药物。
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