科研 | Cell Host＆Microbe：肠道微生物与心脏炎症
编译：Jione、song，编辑：小菌菌、江舜尧。
原创微文，欢迎转发转载。
心肌炎在严重的情况下会导致心律不齐和心力衰竭，其病因通常是病毒感染，但由于自身免疫的存在，该疾病可能发展成为严重的心肌病。在先前的研究中显示肠道菌群中的免疫模拟是多种自身免疫性疾病的原因，而肠道细菌在心脏炎症并发症中的作用先前尚未完全了解。
因此，本文作者阐明了肠道共生拟杆菌中的宿主肽模拟物。机制研究表明，炎症的触发是在肠道中发生的，免疫细胞正在从肠道迁移到心脏，在心脏中它们与相似的宿主肽发生交叉反应。本项研究将共生细菌与小鼠的心脏炎症机制相关联，并与患者相关，为开始了解自身免疫性疾病的病因和机制提供了重要的里程碑的意义。
论文ID
原名：Gut Bacteria-Not for the Faint of Heart
译名：肠道微生物与心脏炎症
期刊：Cell Host＆Microbe
IF：15.753
发表时间：2020.1.8
通讯作者：Naama Geva-Zatorsky
作者单位：以色列理工学院拉帕波特医学院德西尼昂综合癌症中心＆加拿大高级研究所(CIFAR)
主要内容
1 肠道细菌与心肌炎症
肠道细菌在心脏炎症并发症中的作用以前尚未被完全了解。Gil-Cruz等人在2019年证明了一种共生的拟杆菌属物种，可引发针对细菌蛋白和心脏表位的交叉免疫反应，从而引起心肌病。这项研究将共生细菌与小鼠的心脏炎症机制相关联，并与患者相关。
心肌炎是心肌的发炎性疾病，即心肌的肌肉组织。在严重的情况下，它可能导致心律不齐和心力衰竭。心肌炎的病因通常是病毒感染。然而，由于自身免疫反应，疾病可能发展为严重的心肌病。
当免疫系统攻击自身分子时，就会发生自身免疫性疾病。在心肌病中，自身免疫反应针对肌球蛋白重链6（MYH6）。肌球蛋白是一种运动蛋白，在肌肉收缩中起作用。肌球蛋白由两条重链和几条轻链组成。MYH6是构成心脏中肌球蛋白运动蛋白的两条重链心脏特异性同工型之一。
自身免疫性炎性心肌病主要归因于遗传或环境因素，遗传因素是HLA单倍型DQB1 *，环境是致病性感染源。在最近的科学论文中，Gil-Cruz等人提出了另一种原因-肠道共生微生物肽的抗原模拟。
2 肠道共生微生物肽的抗原模拟
免疫模拟是细菌分子与宿主分子之间的序列或结构相似，可触发T细胞和B细胞与自身抗原发生反应。微生物（病原体）的杰出免疫模仿物是化脓性链球菌的M蛋白，其结构上模仿人的心脏肌球蛋白，可引起风湿性心脏病。
在过去的几年中，少数研究表明肠道菌群中的免疫模拟是多种自身免疫性疾病的原因，例如多发性硬化症，狼疮，1型糖尿病等。例如，门氏梭菌（Fusobacteria phyla）中的一个物种表达的宿主肽模拟物激活CD8 + T细胞并促进1型糖尿病的发展。
在本文中，阐明了肠道共生拟杆菌多形拟杆菌中的宿主肽模拟物。对他们的机制研究表明，炎症的触发是在肠道中发生的，免疫细胞正在从肠道迁移到心脏，在心脏中它们与相似的宿主肽发生交叉反应。
为了揭示肠道共鸣与心肌病之间的联系，作者研究了表达MYH6特异性CD4 + T细胞（TCRM）的转基因小鼠模型。这些小鼠发展为自发性自身免疫性心肌炎，其中约50％发生了致命的心肌病。在这些小鼠中，肠道印迹的心脏特异性T辅助17（Th17）细胞加重了髓样细胞向心肌的浸润，加剧了心脏的炎症。换句话说，由肠道菌群引发的Th17细胞迁移到心脏组织并触发自身免疫，随后发生心肌病。有趣的是，作者证明了在无菌和经抗生素处理的小鼠中，致命的心肌病得到了预防，一旦重新引入微生物群，这种病就会加剧。TCRM小鼠肠道菌群的测序分析表明，潜在的交叉反应性b-半乳糖苷酶（b-gal）模拟肽可以激活肌球蛋白特异性CD4 +T细胞并诱导免疫球蛋白A（IgA）和IgG对肠道的反应。该肽由常见的人类肠道菌多形拟杆菌特异性表达。然后作者进一步证实了他们的研究结果。首先，他们在多形拟杆菌中突变了该肽，确实导致Th17细胞激活减少，体液对共鸣反应减少。其次，他们将多形拟杆菌诱导的T细胞转移至其他小鼠，仅此一项就显着增强了抗B的能力以及IgG反应。综上所述，他们巧妙地证明了模仿肠道宿主的特定肠道共生肽与通过自身免疫机制引发心肌病之间的直接联系（图1A）。
这些结果鼓励作者监测人类患者的血清中多形拟杆菌特异性IgG的存在。根据小鼠研究，患有心肌炎的患者的多形拟杆菌特异性IgG含量明显更高，其临床改善与抗多形拟杆菌的抗体减少有关。另外，从患者分离的外周血T细胞可对来自宿主和细菌来源的MYH6和b-gal肽反应。最后，作者证明了将来自多形拟杆菌阳性的心肌病患者的粪便微生物菌群（FMT）移植到TCRM小鼠中，显着增加了免疫细胞向小鼠心脏的浸润并恶化了疾病。
随着微生物组研究的不断发展，累积研究证明了肠道感染与自身免疫性疾病之间的联系。抗原模仿是免疫耐受破坏的主要提示机制。然而，高比例的细菌表位与人类共享，这表明这种分子模拟不能成为自身免疫的唯一病因。实际上，作者建议只有遗传易感性，炎症和共生细菌模仿相结合才能导致心肌病（图1B）。
从父母的遗传学中确定下来，从出生那天起就被人们的赞誉垄断。就像自身的免疫系统学会耐受自身抗原一样，它也学会耐受自身的荣誉。这项研究彻底证明了共生，遗传学和疾病病因之间的直接联系。但是，这引发了一个问题，即引发免疫耐受平衡的最初原因是什么。
在正常情况下，在外周未发现共生细菌，因此不太可能引起IgG反应。为了引起全身性IgG应答，细菌应穿过肠腔到达外周，在此激活B细胞。因此，将肠通透性评估为可能破坏免疫耐受的触发因素。
同时，根据这些发现，可以将常见的抗体反应评估为心肌病和可能的其他自身免疫性疾病发生和发展的潜在生物标记。
图1 由肠道细菌模拟的心脏肽对心肌病至关重要
展望与结论
在过去的几年中，免疫检查点抑制剂（ICI）从根本上改变了许多癌症患者的治疗前景，即使作为一线治疗与化学疗法相结合。但是，主要的副作用是引发自身免疫性疾病，包括心肌病。这项研究揭示了肠道细菌是引起心肌病的原因，抗生素可以通过消除交叉反应细菌来抵消。在这种情况下，可以考虑将抗生素与ICI联合使用，以降低发生心肌病的风险。但是，开创性研究证明了肠道细菌在ICI功效中的重要性，因此，抗生素可能反而会阻碍ICI功效。确实，已经显示出抗生素的使用与接受ICI治疗的癌症患者的总体生存呈负相关。在这种情况下，尽管抗生素可以减少心脏炎症，但同时可能会降低免疫疗法的效率。另一方面，可以考虑以噬菌体疗法的形式更具体地消除模仿免疫的肠道。
你可能还喜欢