科研 | Nature：微生物群衍生的代谢物可促进肠道HDAC3的活性
编译：小鹿同学，编辑：Emma、江舜尧。
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哺乳动物宿主及其有益共生微生物的共同进化导致了宿主-微生物群之间关系的发展。表观遗传学机制允许哺乳动物的细胞整合环境中的信号，但是，如何通过共生细菌的各种线索对这些途径进行微调目前我们尚不清楚。本文中，研究者揭示了一种具有高度选择性的途径，其中微生物群衍生的肌醇磷酸盐可在肠道内调节组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）的活性。尽管肠道内存在大量HDAC抑制剂（如丁酸盐），研究者出乎意料地发现，相比于无菌小鼠来说，富含微生物群的小鼠肠道上皮细胞（IECs）中HDAC3的活性显著增加。研究者发现共生细菌（如大肠杆菌）通过肌醇六磷酸的代谢以及三磷酸肌醇的产生来刺激HDAC的活性。肠道暴露于三磷酸肌醇以及摄取肌醇六磷酸后均可促进肠道损伤后的恢复。值得注意的是，三磷酸肌醇还诱导人源类结肠的生长，刺激了HDAC3-依赖性的增殖，并抵消了丁酸盐对结肠生长的抑制作用。总的来说，这些数据揭示了三磷酸肌醇作为一种微生物群衍生的代谢物，可以激活哺乳动物组蛋白去乙酰化酶，从而促进上皮细胞的修复。因此，HDAC3代表了一种不同代谢物的聚合表观遗传感应器，可校准宿主对多种微生物信号的响应。
论文ID
实验设计
本研究首先根据一个出乎意料的现象，即由于丁酸盐对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的抑制作用，常规饲养小鼠的肠道上皮细胞中本该降低的HDAC活性反而提高了，研究者提出了问题：肠道上皮细胞的微生物群与HDAC活性之间的关系存在怎样的复杂调控机制。为了解决这个问题，研究者利用小鼠模型，发现微生物群在正常的肠道稳态中能够促进上皮细胞中HDAC3的活性。通过比较无菌小鼠和常规饲养小鼠肠道上皮细胞的转录组谱和分子生物学手段，研究者发现三磷酸肌醇（IP3）可以特异性地提高HDAC3的活性；接着，研究者通过分子生物学手段发现微生物群可以促进IP3的增加，而IP3能够增加HDAC3的活性。由此，针对提出的问题，研究者给出一个假说，即微生物群对肌醇六磷酸的分解会促进肠道内HDAC的活性。随后，研究者利用小鼠模型分别在体外和体内实验中证实了该假说。最后，就肠道上皮细胞中HDAC活性的作用，研究者利用小鼠模型分别在体内和体外验证了HDAC可介导IP3引起的肠道上皮细胞增殖，并将该结果在人源类结肠中得到了验证。最终，研究者揭示了肠道上皮细胞的微生物群与HDAC活性之间的复杂关系网络，即微生物群对肌醇六磷酸的代谢物——IP3能够激活肠道中的HDAC活性，从而促进肠道上皮细胞的增殖或损伤后修复。
实验结果
通过炎症刺激重新编程或“训练”的单核细胞源巨噬细胞(MDM)可以控制2型炎症期间呼吸道的免疫反应。
肠上皮细胞（IECs）位于微生物群与宿主之间的直接交界处并形成一个重要的屏障，该屏障在健康期间以及遭受破坏后会受到定期补充。多种表观遗传机制参与维持IEC的分化，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）在IEC的表达对于肠道稳态是必需的。微生物群衍生的短链脂肪酸——丁酸盐在体外抑制HDAC的活性，且正如预期，从丁酸盐处理过的肠道组织中收集的IECs已证明HDAC的活性降低了。此外，在无菌（GF）小鼠体内定植的丁酸盐生产细菌——Faecalibacteriumprausnitzii抑制了IEC固有的HDAC活性。这些数据表明，由于丁酸盐引起的抑制作用，具有完整微生物群的常规饲养（CNV）小鼠体内HDAC的活性将降低。出人意料的是，相对于GF小鼠的IECs来说，来自CNV小鼠的IECs反而表现出明显提高的HDAC活性（图1a）。因此，IECs中微生物群与HDAC活性之间的关系反映了更为复杂的调控机制，而不是丁酸盐的单独抑制所能解释的。
图1 微生物群通过调节磷酸肌醇来校准上皮细胞的HDAC3活性
（a）无菌（GF）（n=5）和常规饲养（CNV）（n=5）小鼠的肠道上皮细胞内HDAC活性。数值相对于GF小鼠进行标准化。**p＝0.0021。（b）来自GF-HDAC3FF（n=6）、GF-HDAC3ΔIEC（n=5）、CNV-HDAC3FF（n=5）和CNV-HDAC3ΔIEC（n=6）小鼠IECs中的HDAC活性。**p=0.0089，*p=0.0271。（c）GF（n=3）和CNV（n=3）小鼠的大肠IECs内肌醇磷酸代谢的KEGG途径中所有基因表达的聚类分析（每百万个转录本的log2-转换）。（d）重组HDAC3-NCoR-去乙酰化酶激活域蛋白（-/+1μM IP3）的HDAC活性（每个处理中n＝3）。***p= 2E-05。（e,f）粪便匀浆（每组n=3；**p＝0.004）（e）和IEC裂解液（每组n=4；**p＝0.0098）（f）中通过竞争ELISA得到的IP3相对水平。（g）来自初级IECs的HDAC3与媒介物（n=6）或1μM IP3（n=6）孵育后免疫沉淀反应的HDAC活性。*p=0.038。（h）HDAC3与媒介物（n=5）、1μM IP3（n=4）、100μM丁酸盐（n=4）或100μM丁酸盐+1μM IP3（n＝3）孵育后免疫沉淀反应的HDAC活性。*p=0.0239（媒介物vs IP3），**p=0.0023（媒介物vs丁酸盐），**p= 0.0027（丁酸盐vs丁酸盐+IP3）。所有图中的误差棒是生物学重复的平均值±SEM；未配对的两尾t检验。图（a,b,d~h）中的数据是结果相似的三次独立重复实验。*p≤0.05，**p≤0.01，***p≤0.001。
HDAC3（I型HDAC）可以介导微生物群对肠道生理的敏感性。利用从IECs中纯化的HDAC3，研究者证实了HDAC3的表达伴随着对照小鼠（HDAC3FF）IECs中存在高效酶促活性，但IEC-固有的HDAC3敲除小鼠（HDAC3ΔIEC）中却没有该现象。鉴于HDAC的分析可以定量多种HDACs的活性，研究者测试了HDAC3是否特异性地介导微生物敏感性的诱导。相对于GF小鼠，共生细菌在CNV-HDAC3FF小鼠的IECs中诱导HDAC的活性（图1b）。但是，这种依赖微生物群的诱导作用在CNV-HDAC3ΔIEC小鼠中消失了，而对于缺乏微生物群信号的IEC中的活性，HDAC3几乎是可有可无的（图1b）。HDAC1和HDAC2在IECs中表达，但HDAC1/2并不能补偿IECs中HDAC3的缺失（图1b）。此外，曲古抑菌素A（HDAC的广谱抑制剂）抑制了GF和HDAC3ΔIEC小鼠IECs中HDAC的活性，证明当微生物群和HDAC3耗尽时，其它HDACs仍能保持活性。总而言之，这些数据表明微生物群在正常的肠道稳态中能够促进上皮细胞中HDAC3的酶活性。
虽然丁酸盐降低了结肠上皮细胞类器官中HDAC的活性，但细菌的刺激物（脂多糖（LPS）、鞭毛蛋白和Pam3csk4）并没有显著影响其活性或表达。此外，IECs中缺乏toll样受体4表达的小鼠（TLR4ΔIEC）以及MYD88基因敲除（Myd88-/-）的小鼠中HDAC活性与对照小鼠IECs中的情况相似。因此，典型的细菌感知途径在介导IECs微生物群参与的HDAC3激活中并不是必需的。因此，为了破解微生物群激活HDAC3的潜在机制，研究者比较了从GF和CNV小鼠结肠中分离出的IECs整体转录谱。出乎意料的是，通路分析表明暴露于微生物群的IECs诱导了与肌醇磷酸盐代谢相关的基因（图1c），其中一些基因预计在三磷酸肌醇（IP3）升高的情况下会被转录。HDAC3与NCoR/SMRT蛋白之间的直接相互作用对于HDAC3的脱乙酰酶活性至关重要。有趣的是，结构分析表明肌醇磷酸盐通过加强HDAC3与这些激活蛋白的相互作用来增加其活性。与此相一致的是，IP3增加了重组的HDAC3-NCoR蛋白的酶促活性（图1d）。此外，HDAC1和HDAC2的基础活性低于HDAC3-NcoR，而IP3特异性地提高了HDAC3-NCoR重组蛋白的活性。
为了测试共生细菌是否能调节肠道中的IP3，研究者比较了CNV和GF小鼠样品中IP3的水平。CNV小鼠在肠腔（图1e）和结肠的IECs（图1f）中均表现出明显更高的IP3水平，这表明微生物群能够促进IP3的增加。为了评估IP3对上皮细胞中HDAC3活性的影响，研究者利用免疫沉淀反应从IECs中纯化了HDAC3，并将其与IP3孵育。IP3增加了内源性HDAC3的活性（图1g），表明IP3可以直接激活IECs中的HDAC3。剂量效应分析表明，来自初级IECs的HDAC3在IP3浓度低至10~100nM的情况下被激活，这表明相对于体外产生的HDAC3中观察到的更保守的诱导，内源性HDAC3的敏感性增强了（图1d）。此外，胞外IP3能够诱导肠道类器官中HDAC的活性。另一方面，丁酸盐可以抑制IEC-纯化的HDAC3活性，而IP3可抵消丁酸盐介导的抑制作用（图1h）。因此，局部生成的IP3和丁酸盐触发了IEC-固有的HDAC3的拮抗调节。然而体外分析支持了该结构预测，即IP3的作用是在一定程度上直接激活HDAC3-辅阻遏物的复合体（图1d，g），但IEC中这些复杂动力学的潜在机制仍有待完全阐明。此外，其它信号（如钙）在体内调节HDAC3的潜在作用仍不能被排除。
H3K9Ac代表了HDAC3在直接抑制基因上的一个既定目标，微生物群的定植在IECs中相当比例的位点上降低了H3K9Ac（图2a），从而突出微生物群限制了组蛋白乙酰化。尽管该发现与ChIP-seq研究的结果一致，但它与早前比较整个肠道的质谱分析结果不同。这种差异可能反映了细胞类型或方法，因为用于质谱分析的样品在组蛋白提取过程中使用HDAC抑制剂。植酸盐（肌醇六磷酸盐）是饮食中磷酸盐的一种存储形式，其在坚果、豆类和谷物中十分丰富。共生细菌（如大肠杆菌）会产生降解肌醇六磷酸的酶，同时释放磷和较低的肌醇磷酸盐。有趣的是，仅大肠杆菌定植的小鼠IECs表现出更大比例的特征位点，其特征是较少的组蛋白乙酰化（图2a），并且在IECs中受HDAC3靶向调节的H3K9Ac降低了。与产生丁酸盐的细菌相反，GF小鼠与共生菌大肠杆菌的单一缔合足以在IECs中诱导HDAC的酶活性（图2b）。另外，当将肌醇六磷酸不足的大肠杆菌与体外培养的野生型大肠杆菌进行比较时，IP3的含量降低了，在培养基中将大肠杆菌与肌醇六磷酸一起孵育时导致了IP3的升高（图2c）。综上所述，这些数据证明了细菌固有的肌醇六磷酸盐代谢，并提出了这样的假说，即微生物群对肌醇六磷酸的分解会促进肠道内HDAC的活性。
图2 通过共生细菌的肌醇六磷酸代谢会在IECs中引起HDAC的活性
（a）来自CNV小鼠（n=2）或相对于GF小鼠来说与大肠杆菌单一缔合的小鼠（n=2）IECs中通过差异化组蛋白-3-赖氨酸-9-乙酰化（H3K9Ac）[乙酰化：增加的H3K9Ac；去乙酰化：降低的H3K9Ac]而进行ChIP-测序的位点百分比。（b）GF（n=4）和大肠杆菌型小鼠（n=4）的IEC-HDAC活性。**p=0.009。（c）在大肠杆菌的体外培养中通过ELISA检测的IP3（-/+ 1mM肌醇六磷酸）（每组中n=4）。*p= 0.019。（d,e,f）来自CNV（每个处理中n=3）*p=0.022（d）、GF（每个处理中n=3）（e）或HDAC3ΔIEC（每个处理中n=5）（f）小鼠大肠外植体中IECs的HDAC活性（-/+ 1mM肌醇六磷酸）。（g,h）在2%肌醇六磷酸处理后IECs中的mRNA表达水平（g）（每组中n=3），*p=0.016（clec2e），**p=0.005（scd2）以及在clec2e（媒介物（n=4），植酸盐（n=4）; *p=0.011）和scd2（媒介物（n=3），植酸盐（n=4）; *p=0.033）时的H3K9Ac CHIP-qPCR（h）。（i）相对于GF小鼠（n=3）来说，野生型小鼠（n=3）或与植酸盐-/-大肠杆菌单一缔合的小鼠（n=3）中粪便匀浆的IP3（每微升1mg粪便）。*p=0.025（GF vs WT）*p=0.011（WT vs植酸盐-/-）。（j）相对于GF小鼠（n=4）来说，野生型小鼠（n=3）或植酸盐-/-大肠杆菌型小鼠（n=5）IECs中的HDAC活性。***p＝0.0008，**p＝0.0031。所有图都是生物学重复的平均值±SEM；未配对的两尾t检验。数据是结果相似的三次（b~e）或两次（f~j）独立重复实验。*p≤0.05，**p≤0.01，***p≤0.001。
有趣的是，在充满微生物群的肠道组织中施用肌醇六磷酸可提高IECs中HDAC的活性（图2d）。相比之下，来自GF小鼠（图2e）的无菌肠道组织以及缺乏HDAC3的IECs（图2f）在施用肌醇六磷酸时并未显示出HDAC的活性改变，这表明在依赖肌醇六磷酸的调节中需要微生物群和HDAC3。与肌醇磷酸盐依赖的HDAC活性一致，肌醇六磷酸的施用降低了初级IECs中HDAC的表达（图2g）以及微生物群敏感的HDAC3靶标——H3K9Ac（图2h）。总体而言，这些数据表明共生细菌通过肌醇六磷酸的代谢促进了IECs中HDAC3的功能。与IP3的结果相似，肌醇六磷酸酶消化的肌醇六磷酸在结肠类器官的IECs中诱导HDAC的活性。尽管效果不如IP3，但IP4在IECs中也增加了HDAC的活性，这表明肌醇六磷酸代谢同时产生的其它肌醇磷酸可能具有协同作用。此外，抑制结肠中半通道介导的扩散能够降低上皮细胞中的IP3，表明胞外IP3可能通过半通道部分地进入结肠上皮细胞。
为了测试细菌的肌醇六磷酸酶依赖性代谢是否在体内调节哺乳动物上皮细胞的HDAC活性，研究者比较了野生型小鼠以及与肌醇六磷酸酶缺陷型大肠杆菌单一缔合的小鼠。相对于GF小鼠和具有肌醇六磷酸酶-缺陷型大肠杆菌的小鼠，肌醇六磷酸酶型大肠杆菌定植的小鼠内IP3升高（图2i），这表明表达肌醇六磷酸酶的细菌增加了体内肠道的IP3。此外，肌醇六磷酸酶型大肠杆菌定植的小鼠IECs内显示出HDAC的活性增加（图2j），而肌醇六磷酸酶-缺陷型大肠杆菌的小鼠则没有该现象（图2j）。这些数据提供了肠道内共生细菌肌醇六磷酸酶的表达、肌醇磷酸代谢和上皮细胞中HDAC活性的体内证据。
GF小鼠和HDAC3ΔIEC小鼠由于缺乏来自微生物群的信号而对右旋葡聚糖硫酸钠（DSS）-引起的肠道疾病高度敏感。为了测试肠道中的IP3是否会改变DSS诱导的疾病，研究者在DSS施用之前和期间通过直肠灌肠的方式对GF小鼠局部施用IP3（图3a）。如预期所料，接受媒介物灌肠的GF小鼠出现早期死亡（图3b）。有趣的是，直接向GF小鼠的结肠施用IP3可延长1~2天的生存时间（图3b），这表明IP3可改善疾病的恢复。尽管意义重大，但IP3引起的GF小鼠存活期延长现象相对较弱，这很可能反映了GF小鼠对DSS的独特敏感性。因此，为了在不那么易感的模型中进行测试，研究者对通过抗生素处理而耗竭微生物群的小鼠进行了相同的实验。有趣的是，相对于对照小鼠来说，IP3足以改善抗生素处理过小鼠的存活率。这些数据证实了，在不缺乏/丧失微生物群信号的情况下，局部肠道暴露于IP3可以改善DSS引发疾病的恢复。
图3 微生物群依赖性的肌醇六磷酸分解改善了肠道损伤的恢复
（a）实验方法。（b）如（a）所述通过灌肠法施用水（n=5）或10μMIP3（n=6）时，GF小鼠在2.5％DSS情况下的存活率。**p=0.0078 Mantel-Cox测试；独立重复两次。（c）人类微生物组计划中非IBD患者（n=429）和溃疡性结肠炎（UC）患者（n=459）的粪便样品中细菌植酸酶DNA序列的丰富度。***p=0.0006；未配对的两尾t检验。（d）实验方法。（e）在DSS期间使用媒介物或2％肌醇六磷酸处理后GF（每个处理n＝3）和CNV（每个处理n＝7）小鼠的存活百分比。**p=0.0078（CNV媒介物vs肌醇六磷酸）Mantel-Cox测试;独立重复三次。**p≤0.01，***p≤0.001。
小鼠中的DSS-结肠炎与溃疡性结肠炎（UC）患者（一种常见的炎性肠病（IBD））中所观察到的病理最相似。因此，研究者检查了“人类微生物组整合计划”队列的鸟枪法测序结果，从而比较来自健康人（429名非IBD患者）和UC患者（459 名UC患者）样品中的植酸酶。有趣的是，与非IBD患者相比，UC患者肠道内容物中植酸酶的丰度显著降低（图3c），其中包括了去除纵向样品并且仅比较的近期样品。这与先前的工作一致，在先前的工作中肌醇磷酸代谢和溃疡呈负相关，而整体分析发现微生物植酸酶与IBD相关。因此，微生物群降低的植酸代谢可能会导致上皮细胞损害或IBD的修复受损。为了测试植酸盐和微生物群之间的体内关系，在肌醇六磷酸增加的情况下，研究者比较了DSS之后的GF和CNV小鼠（图3d）。植酸盐不影响暴露于DSS的GF小鼠的存活（图3e）。相比之下，在 DSS-诱导疾病后，与媒介物处理的CNV小鼠相比，用肌醇六磷酸处理的CNV小鼠提高了存活率（图3e），表明在体内肠道损伤后微生物群在肌醇六磷酸依赖的恢复中是必需的。
DSS去除后，与对照小鼠相比，肌醇六磷酸处理的小鼠在疾病严重程度（图4a）、体重减轻（图4b）和结肠缩短（图4c）方面出现显著改善。该表型并没有反映出微生物群组成或SCFAs水平的显著变化。研究者在肌醇六磷酸盐处理的小鼠中观察到CD45+细胞和促炎性CD4+ T细胞的浸润减少以及脂质运载蛋白（一种肠道炎症的标志物）水平的降低。虽然对照小鼠的肠道内出现大量溃疡、隐窝缺失、水肿和炎症（图4d，e），但肌醇六磷酸处理小鼠的相同组织表现出病理改善，其特征是未受损的上皮细胞、隐窝增殖（图4d，e），这与上皮细胞的再生相符。肠上皮干细胞（IESCs）维持了肠道组织的恢复。有趣的是，从肌醇六磷酸处理小鼠中获得的EpCAM+ IECs表现出CD44+ IESCs频率的提高（图4f）。此外，相对于媒介物处理的小鼠，从接受肌醇六磷酸小鼠中获得的IESCs展现出更高的Ki67（图4g），强调了这些祖细胞的增殖增加。总的来说，这些数据表明肌醇六磷酸能够通过促进上皮细胞的增殖和修复来改善肠损伤后的恢复。
（a）在去除DSS后的第4天，使用媒介物（n＝7）或肌醇六磷酸（n＝7）处理小鼠的疾病评分。***p=2.1E-06。（b）DSS小鼠处理后的体重百分比。每组n=7。***p=1.08E-04（第9天），***p=9.05E-05（第10天），***p=1.05E-04（第11天）。（c）DSS移除后第4天的结肠长度。每组n=7。***p=9.6E-05。（d）病理学评分。每组n=6。***p=0.007。（e）H&E染色的大肠，比例尺为50μm。（f）CD44+肠上皮干细胞（IESC）管控着CD45-、EpCAM+和CD24low。每个处理n＝4，**p=0.009。（g）Ki67+ IESCs的百分比。IESCs是CD45-、EpCAM+、CD24med/lo、CD166-和CD44hi。每个处理n＝4，**p=0.0042。图（a~g）中的值为生物学重复的平均值±SEM；未配对的两尾t检验。动物研究进行了四次（a~c）或三次（d~g）独立重复实验，且结果相似。（h）使用媒介物或10nM IP3（红色：鬼笔环肽，蓝色：DAPI）处理过的GF小鼠结肠隐窝（类结肠）的类器官生长共聚焦，比例尺为100 µm。（i）来自对照（HDAC3FF）或HDAC3ΔIEC小鼠的类结肠生长（-/+ 10nM IP3）。对于每个基因型的类结肠/处理n = 50。数据相对于媒介物处理过的HDAC3FF小鼠进行标准化。*p=0.0335（HDAC3FF媒介物vs IP3），*p=0.0249（HDAC3FF vsHDAC3ΔIEC）; 未配对的两尾t检验。小鼠的类结肠研究（h,i）进行了三次独立的重复实验。（j）衍生自4个不同患者的人源类结肠在使用媒介物或10µM IP3处理后的生长。数据使用来自同一患者的媒介物类结肠进行标准化。对于每位患者类结肠/处理n=30。**p=0.0012；双向方差分析。所有图的数据表示为平均值±SEM。*p≤0.05，**p≤0.01，***p≤0.001，ns：不显著。
为了测试在没有外部诱因的情况下IP3是否能够诱导IEC的增殖，研究者从GF小鼠中生成了肠道类结肠。显而易见的是，IP3增加了类结肠的生长（图4h），这表明IP3直接促进IEC的增殖。与此相一致的是，相对于植酸盐来说，使用植酸酶消化后的植酸盐来处理的类结肠表现出生长增加，这表明植酸盐的代谢产物增加了IEC的增殖。正如近期工作所暗示的，丁酸盐抑制类结肠的生长，而IP3部分地恢复了丁酸盐-引起的类结肠生长抑制，这进一步证明了这些代谢物在IECs中的拮抗作用。为了测试HDAC3是否介导IP3诱导的上皮细胞生长，研究者从GF-HDAC3FF和HDAC3ΔIEC小鼠中生成了类结肠。IP3诱导了HDAC3FF类结肠的生长（图4i），但是来自HDAC3ΔIEC小鼠的类结肠表现出基础生长受损且对IP3不敏感（图4i），这表明HDAC3是IP3依赖性增殖所必需的。尽管诱导效果显著且结果一致，但IP3引起的体积增加显得相对保守。但是，这种作用可能反映了生理上的局限性，因为过量的HDAC3活性和增殖可能会带来不利后果。为了测试这些发现在人类肠道中的功能相关性，研究者利用IBD患者切除的结肠组织生成了类结肠。与小鼠肠道的情况类似，相对于媒介物处理的类结肠（衍生自同一患者）来说，IP3增加了人源类结肠的生长（图4j）。这些数据表明IP3和植酸盐代谢代表了一种探索IBD以及其它以上皮细胞损害为特征的疾病的新途径。
总的来说，研究者成功描述了一个以前未知的关系网，其中微生物群来源的IP3激活了上皮细胞中的HDAC3，从而促进屏障破坏过程中的修复。该途径的鉴定揭示了宿主-微生物调控的基本水平，其中独特的微生物群衍生代谢产物通过抑制或激活具有相同表观遗传修饰的酶促功能来微调肠道稳态。HDAC3与这些代谢物以及潜在的其它未鉴定微生物产物之间的相互作用似乎会保持连续不断，并且局部浓度会发生变化。因此，HDAC3代表了一种聚合酶，其可以通过感知响应饮食或微生物群变化而产生的独特微生物信号来协调健康的肠道动态。
讨论
哺乳动物细胞通过表观遗传学机制能够整合环境信号，但是，如何通过共生细菌的各种线索对这些途径进行微调，研究人员并不清楚。本文中，研究者揭示了三磷酸肌醇作为一种微生物群衍生的代谢物，其可以激活哺乳动物的组蛋白去乙酰化酶以促进上皮细胞的修复，从而为炎性肠病或其它损害上皮细胞疾病的治疗提供了新的研究方向。