综述 | J. Immunother. Cancer：微生物组衍生代谢组可作为肿瘤免疫治疗应答的潜在预测因子
编译：依然，编辑：Tracy、江舜尧。
原创微文，欢迎转发转载。
检查点封锁的癌症免疫疗法已经成为许多癌症类型的标准护理治疗，尽管如此，仍然缺乏强有力的生物标记预测物。最佳宿主微生物群还没有被具体定义，但越来越多的证据表明，宿主微生物群可作为免疫治疗反应的预测因子。微生物组衍生的代谢体(粪便和血清)代表微生物代谢的最终产物，它们在功能上可能比不同细菌种类构成的微生物组更重要。短链脂肪酸(SCFA)是肠道微生物产生的代谢产物，在T细胞内稳态，包括调节性T细胞的分化中起中作用。最近的研究证实，免疫治疗应答者和无应答者的SCFA表达存在差异。我们认为以SCFA为核心的微生物代谢组可作为预测免疫治疗疗效的新的生物标志物。
论文ID
内容
免疫疗法彻底改变了医学肿瘤学的治疗格局，并提高了许多实体肿瘤亚型的存活率。尽管如此，很大一部分癌症患者对免疫疗法反应不佳。目前可用的生物标志物并不能筛选出合适的患者进行临床治疗。多项研究证实，有益微生物菌群与免疫疗法的增强反应之间存在关联，但究竟是哪些微生物种类提高了免疫治疗的应答率，科学家们还没有达成共识。微生物组的活动通过其代谢谱或代谢组来反映，并可以通过质谱学技术进行定量评估。代谢组数据与微生物组结构组成的关联分析使得识别免疫治疗应答者特有的代谢特征成为可能。这种代谢特征可以作为癌症免疫治疗反应的预测指标。
1. 构建有利微生物存在限制
微生物群已被证明能够影响免疫，并有助于调节对检查点抑制剂疗法的反应。临床试验继续研究调节微生物群的方法，以引起对免疫治疗更有利的反应。在一项针对黑色素瘤患者接受抗PD-1免疫疗法的研究中发现，与无应答者相比，应答者的微生物的组成和多样性存在显著差异。对免疫治疗持续有效的患者粪便微生物群α多样性显著高于对照组(p<0.01)，同时来自反刍球菌科的细菌数量也更丰富。其他研究人员也同样评估了接受检查点抑制剂治疗的患者的微生物群组成，与有利反应相关的分类群在不同的研究中有所不同。相反，微生物组多样性低（包括最近在检查点抑制剂治疗开始之前使用抗生素）与较差的治疗反应有关，尽管这些现象并不普遍。调节微生物组的可能技术包括使用饮食干预、益生菌、益生菌和细菌的联合或粪便移植。这些技术的大部分都存在可预见的问题，即很难复制这些“有利微生物”的复杂群落。粪便移植等技术方案的实用性和标准化是具有挑战性的，也并非完全没有风险在里面。因此，将这些模式常规地整合到日常临床实践中是不现实的。
2. 代谢组的在肿瘤治疗的应用潜力
代谢组学是一个相对较新的医学领域，它研究由特定生物系统表达的一组代谢物。已经开发出针对多种种慢性疾病状态，包括糖尿病、心血管疾病和慢性呼吸系统疾病的代谢特征，包括血清、尿液、粪便、唾液以及肿瘤组织在内的体液进行分析的方法。肿瘤代谢组学是一个活跃且不断发展的领域，在检查点抑制剂治疗的背景下，代谢组可以提供对功能微生物群-宿主相互作用强有力支撑，并可使人们更好地理解细菌群落的代谢活动为什么比微生物群自身组成更重要。
肠道中的共生微生物在调节局部免疫、先天免疫和获得性免疫中起着重要作用。肠道中的微生物代谢活动可以驱动不同的病理系统免疫反应，包括糖尿病、类风湿性关节炎、炎症性肠道疾病和哮喘等自身免疫状况。肠道细菌的一个重要功能是将饮食底物转化为代谢物，如短链脂肪酸、酚类化合物、N-亚硝基化合物或胆汁酸。根据免疫条件，包括关键细胞因子的存在与否，SCFA能够调节T细胞分化为效应细胞或调节性细胞(Treg)。检查点抑制剂治疗的疗效受到内分泌、代谢和环境条件的影响，尤其需要良好平衡的T效应细胞，因为其肿瘤微环境中需要Treg细胞增强检查点抑制剂效果。当然，抑制肿瘤微环境中Treg的免疫活性被认为不利于癌症免疫治疗的结果。与此相一致，Treg耗竭也被认为是未来一种可能的治疗策略，可以与目前的检查点抑制剂结合使用。因此，不同微生物群落的共同末端代谢产物可能会影响接受检查点抑制剂治疗的患者的免疫反应（图1）。这些代谢产物也可能成为调节免疫反应的潜在治疗靶点。
图1 微生物组衍生的代谢组作为癌症免疫治疗反应的预测因子
对检查点免疫治疗的反应与不同的粪便微生物群有关。短链脂肪酸，包括醋酸(C2)、丙酸(C3)和丁酸(C4)，是膳食纤维细菌发酵的产物，已知能诱导T细胞分化(T0)。血清或粪便微生物组衍生的代谢组可以量化微生物群落的代谢产物，并可作为预测生物标志物，用于识别检查点免疫疗法的长期应答者(右图)。短链脂肪酸可以促进效应T细胞亚群和调节性T细胞亚群，这取决于细胞因子和免疫环境(中间和右侧)。检查点抑制剂治疗促进肿瘤细胞杀灭的最佳条件包括提高T效应细胞与Treg细胞的比率。
3. SCFA可能调节人体的检查点抑制反应
到目前为止，研究已经关注了代谢组与免疫治疗疗效的关系。越来越多的证据表明，SCFA可能参与调节人体检查点抑制反应。一项针对52名转移性恶性肿瘤患者的前瞻性队列研究发现患者接受尼伏鲁单抗或培溴利珠单抗治疗，通过检测患者的粪便和血浆中SCFA浓度，将患者分为有效组和无效组。与无应答者相比，应答者的粪便中乙酸、丙酸、丁酸和戊酸的浓度以及丙酸和异戊酸的血浆浓度显著升高(p<0.05)。类似的，Botticelli等人评估了11名接受尼伏鲁单抗治疗的非小细胞肺癌患者的粪便微生物代谢组。研究人员发现，早期疾病进展的患者具有微生物代谢组，其特征是SCFA(丙酸、丁酸、乙酸和戊酸)和氨基酸(赖氨酸、异亮氨酸和谷氨酸)水平较低，但烷烃、甲基酮和对甲酚水平较高。与此形成对比的是，接受抗CTLA-4治疗的转移性黑色素瘤患者(n=85)的研究证实，低基线丁酸盐和低基线丙酸(血清)与增加无进展存活率有关(分别为p=0.0015和p=0.0029)。小鼠研究表明，丁酸通过限制CTLA-4诱导的树突状细胞成熟、减少T细胞上ICOS的表达和减少记忆T细胞的积聚来降低CTLA-4阻断的效果。综上所述，这些最近的研究表明，SCFA在检查点抑制剂治疗期间是系统免疫的关键调节因子，可能是特定微生物群落的替代标记物。
4. 微生物群落和代谢组联合分析可用于预测生物标志物
除了作为预测生物标记物的实用价值外，识别和纠正某些代谢紊乱可用来帮助那些对对免疫疗法不敏感或已发展为进展性疾病的患者补充SCFA在炎症性肠道疾病中的疗效目前正在研究中，在炎症性肠道疾病中，生物失调是突出的。到目前为止，通过口服或通过灌肠使用SCFA还没有取得一致的临床效果。代谢组学和肠道微生物群落分析的集成是未来作为预测生物标志物和作为操纵宿主免疫反应的优质备选靶点。长期以来，宿主相关因素在肿瘤学中一直被忽视，而是偏向于肿瘤相关因素。已知SCFA是免疫功能的关键调节因子，在免疫治疗应答者和无应答者之间似乎有不同的表达。在一大群接受免疫治疗的患者中，对微生物衍生代谢组的系列评估将使我们能够识别出一种独特的SCFA代谢特征，该特征足够清晰，强大到可以作为免疫治疗疗效的预测生物标志物。此外，这可能成为提高检查点抑制剂治疗反应的治疗靶点。