阿司匹林对肾脏作用的利与弊

阿司匹林对肾脏作用的利与弊 阿司匹林在临床应用已有百余年。近年来，多项大型临床实验均证明阿司匹林在预防血栓性疾病(脑梗死，心绞痛，心肌梗死等)，减少心脑血管事情发病率和死亡率发挥了极端重要的作用。无论是美国、欧洲，还是中国的高血压病指南中均指出:无忌讳证的高血压病患者应终身服用阿司匹林。高血压病和心脑血管事情在肾脏病患者中相当普遍，但是，阿司匹林同时也是一种非甾体类抗炎药，对肾脏有潜在的毒性作用，终究如何权衡利害，仍是值得商榷的问题。
　　1 阿司匹林的作用机制
　　20世纪60年代末期，Vane等首先经过实考证明传统的非甾体抗炎药(NSAIDs)，是经过抑止环氧化酶(COX)的活性，阻断花生四烯酸(AA)代谢成前腺素(PGs)而发挥抗炎作用。AA经COX生化途径代谢产物为前列腺素(PGs)、前列环素(PGI2)和血栓素(TXA2，TXB2)，其中前列腺素的终产物PGE2、PGF2、PGD2及PGI2与炎症的发作和开展有着亲密关系，主要作用于微循环，改动血管通透性，并经过其它介质惹起痛觉致敏。抑止TXA2的构成，是阿司匹林抗血栓构成的重要机制。阿司匹林在人体血循环中的半衰期短(15～20min)，但是却能在较短的半衰期内将血小板中的COX-1永世性灭活，由于血小板没有细胞核，酶不能再生，因而，每天一次小剂量的阿司匹林(75～300mg)足以维持对血小板TXA2产物的完整抑止。血循环中的血小板每日更新10%，每天1次服药只需抑止此前生成的有功用的血小板，就能维持90%以上血小板不发挥作用，相反，抑止COX-2途径的病理过程(痛觉过敏和炎症)需求较大剂量和较短的给药距离，由于COX-2对阿司匹林的敏理性较低且有核细胞可疾速重新合成该酶，因此当阿司匹林用来抗炎而不是抗血小板时其剂量相差可达100倍。目前以为，小剂量阿司匹林(75mg/d～300mg/d)主要用于抗血小板作用，中等剂量阿司匹林(500mg/d～3g/d)具有解热镇痛效应，而大剂量阿司匹林(超越4g/d)具有消炎及抗风湿作用。
　　2 阿司匹林的肾脏毒性作用
　　2.1 抑止前列腺素合成所致损伤 前列腺素的代谢产物均有促进肾血流量增加、增加肾钠利尿、刺激肾素分泌、促进醛固酮分泌、增加排钾作用[1]。阿司匹林经过抑止COX-2途径使前列腺素合成减少，惹起血管收缩、肾血流量减少 和肾小球滤过率降低，形成缺血性肾损伤、水钠潴留和高钾血症。在重生幼鼠中的实验标明，运用阿司匹林(40mg/kg)1h后能够显著增加肾脏血管的阻力，招致肾小球滤过率和肾血流量的显著降落。并招致尿量显著减少[2]。研讨标明:高龄人群[均匀年龄(81±9)岁]中运用小剂量的阿司匹林(100mg/d)2周，患者的肌酐和尿酸肃清率与根底值比拟均有明显的减少，分别占了实验人群的70%和62%，均匀降落了19%和17%(P<0.01)，在中止运用后，一切患者的参数均有所好转，但仅33%的患者可完整恢复，这种作用在原有血红蛋白程度和血清白蛋白程度较低的患者中更易发作[3]。急性肾衰竭的发作主要见于具有以下风险要素的患者：(1)有效循环血容量缺乏的肾脏低灌注状态，如充血性心力衰竭、肾病综合征、肝硬化腹水等;(2)已有原发或继发肾脏疾病者;(3)高龄患者;(4)动脉粥样硬化患者。高钾血症的发作主要见于慢性肾小管间质病变、肾小动脉硬化症、糖尿病肾病或肾上腺切除/次全切除的低肾素-低醛固酮状态下的患者。
　　2.2 急性间质性肾炎(AIN) 大多是由于机体对NDAIDs的过敏反响形成的。服药后短期内(数分钟至数天)呈现少尿，与肾功用不符的血钾升高、发热、皮疹、血嗜酸性粒细胞增加和IgE增高。尿中嗜酸细胞增加对诊断有重要意义[4]。阿司匹林也可惹起肾病综合征，病理改动相似微小病变伴间质水肿及局灶性或洋溢性T淋巴细胞和浆细胞的浸润，普通无前述的临床表现，但可惹起肾功用衰竭，常发http://www.dtjj.com.cn/yhgw/作在年龄大、服药时间较长的患者。其发病机制可能与以下要素有关:(1)阿司匹林诱导细胞因子，改动肾小球阴离子键，毁坏基底膜电荷屏障;(2)阿司匹林抑止COX后，AA经脂氧酶旁路产生羟基过氧四烯酸，后者可惹起肾间质炎症反响，形成T淋巴细胞和单核巨嗜细胞浸润，同时T淋巴细胞释放血管通透因子，这两者共同作用毁坏肾小球基底膜机械屏障;(3)阿司匹林直接作用于肾小球上皮细胞。这类病变停用阿司匹林后常可逆转康复,但也可遗留永世性肾功用损伤[5]。
　　2.3 镇痛剂肾病(AAN) 起病藏匿，开展迟缓，早期可有血尿、白细胞尿、蛋白尿及肾小管功用障碍的表现，后期呈现尿毒症病症，是由于长期过量服用阿司匹林抑止PGE2合成，致肾髓质血管收缩、间质细胞缺血形成，同时阿司匹林代谢产物醋氨酚是一种细胞毒性物质，在肾小管中逐步浓缩，以肾乳头部浓度最高，经过脂氧化酶途径使肾乳头坏死及间质纤维化，最终招致肾功用衰竭[6]。而阿司匹林与咖啡因或乙酰氨基酚长期联用则使该病更容易发作[7]。
　　2.4 兼并运用药物的反作用 (1)ACEI:ACEI是肾病患者的常用药物，Guazzi等[8]指出，ACEI降压、改善肾小球内血液动力学、抑止心室重构的作用局部是由前列腺素(PGs)所介导的，当它与阿司匹林合用时，由于后者抑止PGs的合成，会降低ACEI的疗效。研讨进一步肯定了惹起拮抗作用的最小阿司匹林剂量，即300mg/d，也阐明了拮抗作用与阿司匹林的剂量有关，常用量阿司匹林(100mg/d)对ACEI作用较小[9]。同样的结论在其他多个研讨中也得到了充沛证明[10]。(2)利尿剂:阿司匹林能够消减速尿的排钠利尿效果，两药合用会使速尿蓄积体内，加重毒性反响。而保钾利尿药安体舒通同样会遭到阿司匹林的干扰，使疗效降低，同时增加高血钾风险。阿司匹林和利尿剂互相作用还可减少尿酸排泄，惹起高尿酸血症。阿司匹林、利尿剂与ACEI类药物共同运用时，可能会惹起肾功用的严重损伤，招致肌酐肃清率的明显降落[11]。(3)丙磺舒、保泰松：当阿司匹林降解产物水杨酸盐的血药浓度到达50μg/ml时，可降低丙磺舒或保泰松的排尿酸作用，到达单药的1/4以至1/8，当血药浓度到达100～150μg/ml时，作用愈加明显[12]。此外，丙磺舒还可降低水杨酸盐自肾脏的肃清率，从而使后者的血药浓度升高，加重阿司匹林的反作用。
　　3 阿司匹林的肾脏维护作用
　　近年来，随着对阿司匹林研讨的逐步深化，人们发现，长期小剂量服用阿司匹林，可经过其抗血栓构成及避免动脉粥样硬化的作用，有助于肾脏的维护。
　　3.1 关于兼并高血压和心血管疾患的慢性肾脏病(CKD)患者 高血压是CKD患者常见并发症，容易招致严重的心血管事情发作，多项一级预防性研讨标明，阿司匹林能够使高血压患者获益。阿司匹林在抗血栓构成的同时，还能够抑止动脉粥样硬化(AS)病变的构成和停顿。实验标明，阿司匹林能够明显减小斑块面积，减轻动脉内膜增生，特别与氯吡格雷联用效果愈加明显。可能是由于在抑止血栓构成的过程中同时抑止了由激活的血小板表达的CD40L，而CD40-CD40L系统作为重要的炎症通路，可能是AS停顿的关键环节[13]。关于曾经患有心肌梗死的CKD患者，每天75mg的阿司匹林能够起到明显的抗血栓构成，避免再梗的发作以及降低死亡率的作用，是值得推行的用法[14]。但目前心梗后慢性肾病患者的阿司匹林运用率远小于非肾病患者，或许是人们关于阿司匹林的肾毒性作用还有所顾忌[15]。2008年中国高血压防治指南(2008年修订版)指出关于有心脏事情既往史或心血管病患病风险较高的患者，抗血小板治疗能够降低脑卒中和心肌梗死的风险，小剂量阿司匹林对50岁以上、血清肌酐中度升高或10年总心血管风险>20%的高血压人群有益。而欧洲高血压协会指南(ESH2003)也同样引荐肌酐中度升高、50岁以上、心脏病风险中度增高的患者运用小剂量阿司匹林(100mg)。同时以为，高血压患者服用阿司匹林预防心脑血管病时间是一个终身过程，AHA和欧洲指南均引荐:无忌讳证的高血压患者均应无限期终生服用阿司匹林。
　　3.2 关于肾移植患者的肾脏维护作用 原发性血栓构成是早期移植肾功用丧失的主要缘由，术后原发性血栓构成的概率大约有5%[16]，而免疫抑止剂如环抱素A也可能促使血栓构成。血小板是多种促血管内皮增生的细胞因子的来源，阿司匹林经过抗COX作用抑止血小板的合成，还能够减少血管平滑肌细胞的增生，这在动物模型中曾经证明。在肾移植术后前3个月常规给予150mg/d的阿司匹林，可显著减少移植肾血管内原发性血栓构成，降低移植肾死亡率，并减少排异现象。关于移植肾脏的前期维护作用是相当明白的[17]。Irish[18]以为，对普通的肾移植患者，常规给予每天75～150mg的阿司匹林，在不运用低分子肝素的状况下，能够显著减少移植肾血栓构成的概率，同时不增加出血的风险性，也能够防止由于肾功用不佳而招致的运用低分子肝素可能惹起的体内蓄积状况。
　　3.3 关于膜增生性肾小球肾炎 研讨引荐:膜增生性肾小球肾炎随同正常或轻度肾小球滤过率(GFR)降落的成年患者,当呈现肾功用损伤和/或肾性蛋白尿(>3g/d)时，应在不运用激素治疗的状况下，常规运用阿司匹林(325mg/d)及潘生丁(75mg/d～100mgtid)12个月(B级)[19]。然后期的进一步研讨中，运用剂量又被进一步加大，Harmankaya等[20]证明，病理证明的I型膜增生性肾小球肾炎运用阿司匹林(1000mg/d)及潘生丁(300mg/d)1年，能够使该类患者的尿蛋白定量从(6.8±2.4)g/d减少至(1.1±0.6)g/d(P<0.01)，同时血白蛋白程度从(2.2±0.5)g/dL升至(3.7±0.4)g/dL(P<0.01)，而血肌酐程度与GFR较治疗前无明显改动。
　　3.4 关于糖尿病肾病 研讨标明，糖尿病肾病时，肾小球中的COX酶表达增加，前列腺素(PGs)和血栓素(TX)合成均增加[21]。而进一步的研讨发现，早期或临床糖尿病肾病的患者常同时随同着尿PGs/TX比例的降落，这提示糖尿病肾病患者的肾小球内血栓素构成愈加显著，并可能是招致尿白蛋白排泄及肾脏损伤的主要缘由。另有研讨标明，2型糖尿病的肾脏血管损伤是一种微炎症反响，可能与胰岛素抵御、氧化应激等相关。小剂量的阿司匹林(150mg/d)可减少肾小球内血栓素的构成，同时改善微炎症环境，从而阻止糖尿病肾病肾血管的进一步损伤及白蛋白排泄率的增加，但是关于已有的尿蛋白则无减少作用[22]。另有研讨显现，关于已有蛋白尿而无肾功用损伤的IV期糖尿病肾病患者，大剂量的运用阿司匹林(1000mg/d)和潘生丁(750mg/d)2个月，能够显著降低尿白蛋白程度及尿白蛋白/肌酐比值，同时坚持GFR、血压及血糖的稳定[23]。
　　阿司匹林作为一种OCT的老药在预防动脉粥样硬化，避免心血管事情发作等各方面的作用曾经得到普遍肯定，但是，作为NSAIDs类药物关于肾脏的影响也不可无视，在运用过程中留意以下几个方面，阿司匹林仍是相当平安的。(1)运用人群：关于年龄>65岁，原有肾功用不全，心功用不全，肾动脉硬化，肾脏低灌注的患者，长期运用阿司匹林应慎重。原发病的品种及原有的肌酐程度也决议了机体关于阿司匹林的反响性,原有糖尿病，高血压或移植肾后患者可能体内的血栓素程度更高[24]。对阿司匹林的抗TXA2作用可能效果较好。(2)运用剂量：阿司匹林从5mg起就有抗血小板聚积作用，至100mg时血小板全面被抑止，超越500mg时出血风险加大。研讨显现，阿司匹林在100mg时抑止血小板汇集的作用最明显，随着剂量增加，作用无明显增加，而出血等不良反响却不时增加。目前以为，75～150mg/d的阿司匹林是高危患者长期预防严重血管事情的最佳剂量(2006年ACH/ACC指南引荐)。(3)兼并药物：阿司匹林与许多药物可能发作药物交互作用，在运用此类药物时若要兼并运用阿司匹林，应留意平安有效的剂量。(4)定期检查：在应用阿司匹林>300mg/d时，治疗前及治疗间期应当随访肾功用，一旦肌酐肃清率降落应及时停药。普通说来，小剂量的阿司匹林(<100mg/d)运用不需求监测肾功用，但是关于高龄，原有较严重心肾功用不全等高危要素的患者则需慎重[3]。