AKI、脓毒症靶向治疗时代来临？我们是否还需要体外血液净化？
过去的 2020，是堪称“奇幻”的一年，我们经历了 COVID 全球大流行的洗礼，但也未曾错过重症领域众多的研究进展。
前不久刚刚落幕的 2021 AKI & CRRT 大会，Peter Pickkers、Sean Bagshaw 等众多重症学者压轴分享了 AKI 以及脓毒症治疗领域几项重大研究的进展情况，小编总结了其中一些内容分享给大家。
要数 2020 年发表的 AKI 领域重磅研究，STARRT-AKI 排第二，大概就没有其他研究敢排第一了，其结果显示，加速启动 RRT 相比于延迟启动策略，患者的 90 天死亡率并未得到改善，且加速组 90 天 RRT 依赖率显著高于对照组。（前文回顾：RRT 启动时机之争，STARRT-AKI 画上最终句号？）
引用自 N Engl J Med. 2020, 383:240-51.
主要研究者 Bagshaw 教授表示，STARRT-AKI 在一些设计上的经验值得分享，比如设计预实验验证研究方案，又比如病例入组，由于临床医生可能对启动 RRT 有主观倾向，因而排除了临床医生坚定认为需要加速或延迟启动的病例，以减少病例选择偏倚。
但另一方面，也有很多疑问需要未来研究去解答，比如 90 天 RRT 依赖率，是否与停机时机选择过早有关？再比如两个病例组实际接受 RRT 治疗的比例相差悬殊，可能是由于患者选择不精准而影响试验结果，未来是否有更好的肾功能指标用于预测和筛选真正需要 RRT 介入的患者群体？
penKID 或许就是一个有潜力的肾功能指标
penKID 是脑啡肽原的商业化产品，近些年关于 penKID 的研究可谓灿若繁星。作为一个新型的肾脏功能生物标记物，penKID 与 GFR 具有强关联性，且代谢动力学快速，可迅速反映肾脏功能的改变。
引用自 Shock. 2020 Sep; 54(3): 308-314.
德国海德堡大学医院 Nusshag 教授分享了利用 penKID 预测脓毒症/脓毒症休克患者并发 AKI 以及 RRT 治疗需求的 PredARRT 研究的部分结果。
引用自 Nusshag 教授课件
Nusshag 教授指出，相比于肌酐，penKID 在区分诊断 AKI 不同分级的敏感性更好，尤其是区分诊断 AKI 3 级患者与需要 RRT 干预的患者，提示其或可用于 RRT 患者筛选；研究还观察到，penKID 在患者肾功能好转后迅速降低，且明显早于肌酐和胱抑素 C，提示其或可作为预测 RRT 停机的指标。
该研究尚未发表，但在 PubMed 可以检索到大量 penKID 相关的其他研究文献，包括用于诊断亚临床 AKI，显示了广阔的研究前景。
国际脓毒症领域知名学者、荷兰 Radboud 大学附属医院 Peter Pickkers 教授分享了两项脓毒症 AKI、脓毒症休克药物治疗相关研究。
第一项研究是使用重组人碱性磷酸酶（RecAP）治疗脓毒症 AKI 的大型 3 期临床试验 RIVIVAL。
研究计划于欧美日 13 国 120 个中心入组 400~1400 例脓毒症 AKI 病人，观察 RecAP 是否有助于改善 28 天生存率。目前研究处于启动初期阶段，2020 年 11 月完成了第一例病例入组。
在 2018 年发表的 2 期研究 STOP-AKI 中，RecAP 相比安慰剂对照，可改善 28 天后患者的内生肌酐清除率（ECC），降低 28 天和 90 天死亡率，并且对于 AKI 相对更重的 ECC<60ml/min 的患者群体效应更为显著。
引用自 JAMA. 2018;320(19):1998-2009.
内毒素在人体内通过结合免疫细胞表面 Toll 样受体 4（TLR4）激活过度免疫反应，而 RecAP 通过“夺取”内毒素结合的磷酸基团，使其结合 TLR4 后无法触发下游反应。或许我们未来可以使用单个药物治疗脓毒症 AKI；或者通过结合内毒素清除疗法和 RecAP 的“阻断”疗法，为脓毒症患者带去更多生存的希望。
Pickkers 教授分享的第二项研究是肾上腺髓质素（ADM）单克隆抗体药物 adrecizumab 治疗脓毒症休克的 2 期临床试验 AdrenOSS-2。
ADM 是由血管内皮表达的小分子肽，在血管内具有稳定内皮细胞连接的作用，但在血管外则可舒张平滑肌，脓毒症休克时，ADM 可渗漏至血管外间质，导致血管舒张和管壁渗透性增加，加重休克过程。AdrenOSS-1 研究发现，体内生物活性（bio-）ADM>70pg/ml 的脓毒症/脓毒症休克患者相比 bio-ADM<70pg/ml 的患者，生存率明显下降。
引用自 Crit Care. 2018 Dec 21;22(1):354.
大分子单抗 adrecizumab 可结合 ADM 使其保留在血管内，仅发挥内皮稳定作用，从而治疗脓毒症休克。AdrenOSS-2 是以生物标记物 bio-ADM 为指导的临床试验，入组病例均为 bio-ADM>70pg/ml 的患者。其完整数据尚未发表，Pickkers 教授分享的部分结果显示，adrecizumab 安全性良好，且可显著改善 SOFA 评分，但未观察到死亡率的降低。
随后的探索性研究发现，在另一生物标记物 DPP3≤70ng/ml 的患者亚组，adrecizumab 显著降低 14 天和 28 天死亡率，这为随后的 3 期临床试验提供了研究方向。
小编结语
纵观上述研究进展，“生物标记物”、“靶向”是其中的高频关键词，似乎 AKI 和脓毒症的治疗已迈入精准时代，但我们仍需乐观而审慎的看待这些研究进展，期待其得到积极的研究结果，为重症 AKI 和脓毒症患者带来更多治疗选择。
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