专家访谈 | 叶酸在老年痴呆方面的应用

专家简介

张通教授

主任医师，博士研究生导师，国务院特殊津贴专家。中国康复研究中心副主任，北京博爱医院副院长。现任中国卒中学会脑卒中康复专委会主任委员；中国康复医学会脑血管病专业委员会名誉主任委员；中华医学会神经内科分会神经康复学组组长。美国Int Neurorehabilitation主编，《中国康复理论与实践》杂志副主编，《中国康复杂志》副主编。作为学科带头人，制定并出版了我国第一个《中国脑血管病康复治疗指南》。主持了国家“十五”“十一五”“十二五”科技支撑项目及其他多项国家级、市级科研项目。获得科研经费总计约2千万元。获发明专利6项，同时获中国康复医学会科技进步一等奖、北京市科技进步奖二、三等奖各一次、还获华夏高科技产业创新奖三等奖，发表论文近百篇，主编专著6部，参与编写专著13部。已培养和正在培养的硕士、博士研究生达百余人。

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09:48

众所周知，我国人口老龄化日益严重，越来愈多的老年人存在认知功能障碍，其中老年痴呆，也就是阿尔茨海默病（AD）的发病率也逐年增高。

2021年4月在北京举行的第十三届健康中国论坛上发布了首个《中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告》。报告中指出：在中国，60岁及以上人群有1507万痴呆患者。预计2030年将达到2220万，2050年将达到2898万。

在痴呆的病因研究方面，大家做了很多工作，也取得了很多进展，但老年痴呆的病因目前仍旧不十分明确。但是，有一点值得注意，同型半胱氨酸（Hcy）水平升高可能与痴呆有密切的关系。

2020年刊登在《中国循证医学杂志》上的Meta分析指出：总Hcy水平升高与痴呆有显著关联性，合并危险度估值为1.15~2.5。

荟萃研究表明：血浆Hcy超过14μmol/L时AD风险增加1倍，血浆Hcy每升高5μmol/L，AD风险增加40%，提示60岁以上老年人需要关注Hcy，可能是预防、延缓AD的良好手段。

Hcy与痴呆的研究是现在的研究热点，也有一些国际共识发表，《同型半胱氨酸与痴呆：国际共识》发表了一篇纳入13项队列研究，共6310例受试者的综合性Meta分析，研究了36种可干预的危险因素与AD之间的关系。共识认为高Hcy可能导致痴呆，这对公共健康具有重要意义。

世界卫生组织（WHO）公布的健康人空腹血浆Hcy平均水平为5.15μmol/L，空腹血浆Hcy测试水平5~10之间属于正常范畴，大于或等于10μmol/L需关注该项指标，超过15μmol/L可以认为拉响了心脑血管病的警报。已有高血压等心脑血管疾病者，更应严格控制其水平。

如何降低血浆Hcy水平呢？目前，临床上认为最安全有效降低Hcy的方式是补充叶酸。

叶酸在5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶的作用下，还原成5,10-亚甲基四氢叶酸，在维生素B₁₂作辅酶因子的条件下参与到同型半胱氨酸再甲基化代谢途径中。

一般高Hcy会伴随着叶酸水平降低，所以补充叶酸可以促进同型半胱氨酸代谢，降低血浆Hcy水平。

叶酸可以有效地降低Hcy水平，所以评估是否缺乏叶酸尤为重要。临床上评估叶酸缺乏的方法包括直接检测和间接检测，直接检测是检测血清或红细胞叶酸含量，间接检测是检测血浆Hcy指标。

目前有关AD、Hcy和叶酸关系的研究有很多，其中一项纳入92例老年AD患者作为研究组，另选择同期健康体检者80例为对照组，分别对2组人员的血清Hcy表达水平进行测定，分析血清Hcy、叶酸与AD患者认知功能、生活质量的相关性。

结果发现：同型半胱氨酸升高不仅是痴呆的独立危险因素，而且还能促进颞叶内侧萎缩和轻度认知障碍向AD演化；血清叶酸和AD认知功能、生活质量呈正相关。

通过以上共识和研究，我们发现高Hcy是AD的独立危险因素、补充叶酸可以降低Hcy，同时叶酸水平与认知功能和生活质量相关。对于临床来说，最重要的是要搞清楚，叶酸这样一个必需维生素，在AD患者的治疗中发挥着怎样的作用。

一篇纳入104例阿尔茨海默病患者的对照研究发现，接受叶酸治疗3个月后，患者血清中神经营养指标神经营养因子（NGF）、脑源性神经营养因子（SDNF）、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、胰岛素样生长因子-2（IGF-2）含量较对照组高；神经损伤指标髓鞘碱性蛋白（MBP）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、神经丝重链（NFH）、S100钙结合蛋白B（S100B）含量较对照组低。研究提示阿尔茨海默病患者接受叶酸治疗，可有效降低Hcy含量并增加神经营养、减轻神经损伤。

当然现有文献样本量较少，希望广大同道关注认知障碍患者Hcy水平，观察补充叶酸后的痴呆和认知障碍的改善情况。

以上研究结果表明，补充叶酸可以改善认知障碍，那么应该补充多少叶酸呢？刊登在《柳叶刀》上的一篇荷兰的前瞻性队列研究，共纳入818例受试者，进行为期3年的随访，每日服用叶酸0.8mg的受试者血浆Hcy水平降低了26%。虽然认知功能随着年龄增长均有下降趋势，但服用叶酸组受试者在记忆、信息处理速度和感觉运动速度方面均明显优于安慰剂组。

一项对比给予不同剂量叶酸补充后Hcy下降比例的meta分析发现，每天补充0.8mg叶酸，Hcy下降比例最可观，增加剂量对于Hcy水平的下降无明显影响。

由中国医药教育协会做指导单位编写的《中国临床合理补充叶酸多学科专家共识》2020年9月在北京成功发布。共识涵盖9大学科，有来自全国40余位各学科专家参与编写。

共识对认知障碍的推荐意见：认知障碍患者应常规检测叶酸水平，合并叶酸缺乏者，应每天补充叶酸0.8mg。

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所以，对于老年痴呆认知障碍的患者建议使用每天0.8mg剂量补充叶酸，起到降低Hcy，减轻神经损伤，改善认知功能，提高生活质量的效果。（目前临床上叶酸只有5mg和0.4mg两种规格，斯利安药业是0.4mg叶酸片的原研单位，斯利安是“中美预防出生缺陷合作项目”的英文缩写Scrianen的汉译，其生产工艺和杂质控制相比之下能保障品质和安全性最佳。专家共识及文献推荐的0.8mg/d剂量，刚好服用2片斯利安叶酸片。）

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02:30

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大量补充叶酸有何危害？

张通教授：叶酸虽然是水溶性维生素，但长期大量使用存在细胞内蓄积风险，会增加某些癌症发生风险，也会增加已患某些癌症患者的癌症转移风险。

2007年刊登在JAMA上的一项随机、双盲、安慰剂、对照多中心研究，纳入了既往有结直肠腺癌或浸润性大肠癌的患者，使用1mg日剂量叶酸组与安慰剂组对照，治疗至少3年后观察癌症情况。发现1mg日剂量叶酸补充会增加结肠直肠癌发生风险。

另有一项随访10.8年的随机、双盲、安慰剂、对照研究，探讨叶酸补充对前列腺癌风险的影响。研究发现，服用1mg日剂量叶酸患者患前列腺癌风险增加6.4%。对于老年痴呆患者，由于要长期持续服用叶酸，所以应用0.8mg小剂量才能安全。

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哪些人群，在什么情况下应该补充叶酸？

张通教授：老年慢性病人群在控制三高的同时，要注意监测同型半胱氨酸含量，一旦升高就需要补充叶酸加以干预。有颞叶内侧萎缩或轻度认知障碍的患者也要注意同型半胱氨酸的水平，一旦升高判定叶酸缺乏，也需要补充叶酸增加神经营养。

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补充叶酸的过程中应注意什么？

张通教授：补充叶酸应该注意按需摄入，不能不补，但也不能多补。叶酸缺乏会引起Hcy升高，加速动脉粥样硬化的发生、发展，大量补充叶酸可能会增加患者的患癌风险或癌症转移风险。所以补充叶酸一定要科学补充，根据《中国临床合理补充叶酸多学科专家共识》和多篇临床研究，推荐每天0.8mg补充剂量，安全高效。

编辑 | 丁慧鑫

审校 | 董晓慧